Informations

Comment fonctionnent les AINS et quelles sont les différences entre la COX-1 et la COX-2 ?


Le travail des AINS en ralentissant l'enzyme COX, mais comment les enzymes provoquent-elles la douleur ? car j'ai lu qu'ils sont aussi nécessaires pour le corps et font de "bonnes" choses.


Les AINS agissent en inhibant la COX-1 et/ou la COX-2. Ce sont les enzymes clés de la biosynthèse des prostaglandines. Les prostaglandines agissent comme des molécules messagères dans le processus d'inflammation et peuvent donc provoquer des douleurs et d'autres symptômes inflammatoires. La source

La COX-1 est normalement présente dans différents tissus du corps humain et est par exemple importante pour le maintien de la muqueuse gastrique. En revanche, la synthèse des prostaglandines médiée par la COX-2 n'est induite que par des blessures et une inflammation. L'effet analgésique des AINS repose donc principalement sur l'inhibition de la COX-2.

Il existe différentes classes d'AINS, non sélectifs (aspirine, naproxène, ibuprofène,… ) et sélectifs pour la COX-2 (célécoxib, parécoxib,… -coxib). En raison des rôles différents de la COX-1 et de la COX-2, ces différentes classes de médicaments ont des effets indésirables différents et diffèrent dans leur effet analgésique en fonction de la dose. Par exemple. l'utilisation d'aspirine peut entraîner des ulcères de l'estomac ou du duodénum alors que les médicaments sélectifs de la COX-2 ne causent pas de problèmes gastriques (mais d'autres).


L'ibuprofène est courte durée d'action, tandis que le naproxène est longue durée d'action et plus susceptible de causer des maux d'estomac.

Le naproxène et l'ibuprofène sont tous deux des AINS, ils sont donc similaires à bien des égards, mais il existe des différences importantes.

Efficacité du naproxène et de l'ibuprofène

Le naproxène et l'ibuprofène sont appelés AINS non sélectifs car ils bloquent les enzymes COX-2 (impliquées dans la signalisation de la douleur et l'inflammation) ainsi que les enzymes COX-1 (associées à un effet protecteur sur la muqueuse gastrique). Cela les rend efficaces pour soulager la douleur et réduire l'inflammation, mais il existe un risque d'effets secondaires liés à l'estomac. En ce qui concerne l'efficacité, une dose de 440 mg de naproxène équivaut approximativement à une dose de 400 mg d'ibuprofène.

Le naproxène a une longue durée d'action et l'ibuprofène est une courte durée d'action

L'une des différences les plus importantes est la durée pendant laquelle ils agissent. L'ibuprofène est considéré comme un AINS à courte durée d'action, avec un début d'action relativement rapide. Il est mieux adapté au traitement de la douleur aiguë et est l'AINS le plus approprié pour les enfants. Les comprimés ou gélules d'ibuprofène (comme Advil, Motrin) doivent être administrés toutes les quatre à six heures. Le naproxène est considéré comme à action prolongée et peut être administré deux fois par jour. Il a un effet plus lent et convient mieux au traitement des maladies chroniques.

Le naproxène est plus susceptible de provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux car il agit à long terme

La recherche a découvert que le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (GI) tels que les ulcères d'estomac et les saignements d'estomac augmente plus une personne prend des AINS. Le naproxène est plus susceptible que l'ibuprofène de provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux car il agit plus longtemps. Pour réduire le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux, les AINS ne doivent être pris qu'à leur dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible. Doubler les AINS (par exemple, prendre du naproxène et de l'ibuprofène en même temps) est inutile et à éviter car cela augmente le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux et cardiovasculaires. Si on vous prescrit de l'aspirine à faible dose pour réduire votre risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, parlez-en à votre médecin AVANT de prendre des AINS, car ils peuvent annuler les effets protecteurs de l'aspirine.

Les AINS augmentent le risque d'effets secondaires cardiovasculaires

Un autre effet secondaire inquiétant de certains AINS est un risque accru d'événements cardiovasculaires tels qu'une crise cardiaque. La recherche a identifié que les AINS qui ont plus tendance à bloquer la COX-2 par rapport à la COX-1 ont un risque accru de thrombose (coagulation du sang). Le naproxène (à des doses allant jusqu'à 1000 mg par jour) ne semble pas être associé à un risque accru d'événements vasculaires préjudiciables, et les experts ont tendance à préférer le naproxène pour cette raison. L'ibuprofène à faible dose (doses allant jusqu'à 1200 mg par jour) est considéré comme une alternative au naproxène, cependant, des doses plus élevées d'ibuprofène (jusqu'au maximum recommandé de 2400 mg/jour) sont associées à un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires. Les personnes qui ont déjà eu une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral doivent utiliser les AINS avec prudence. Une étude a montré que même une ou deux doses d'ibuprofène ou de diclofénac (un autre AINS) augmentaient le risque d'un autre événement. Au cours des 14 semaines de l'étude, le naproxène n'a pas semblé augmenter ce risque. Cependant, les AINS ne doivent pas être utilisés après un pontage aorto-coronarien (PAC) et tous les AINS comportent un avertissement indiquant qu'ils peuvent augmenter le risque d'événements cardiovasculaires. Ils ne doivent donc être utilisés que sous la supervision d'un médecin, en particulier chez les personnes ayant des antécédents. de maladie cardiaque. Il est rassurant de constater que le risque d'événement cardiovasculaire tel qu'une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou un décès est extrêmement faible lorsque les AINS sont prescrits pendant de courtes périodes - comme pour une blessure musculo-squelettique - chez les personnes à faible risque cardiovasculaire.

Autres effets secondaires communs à tous les AINS

Tous les AINS ont été associés à une toxicité rénale et à des réactions de type allergique. Les AINS interagissent également avec d'autres médicaments, notamment les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), les diurétiques, le clopidogrel, la warfarine, le dabigatran et l'aspirine.

En résumé

Le naproxène (à des doses allant jusqu'à 1000 mg/jour) ou l'ibuprofène à faible dose (à des doses allant jusqu'à 1200 mg/jour) sont préférés si les AINS sont jugés nécessaires chez l'adulte. À ces doses, le risque d'événements cardiovasculaires chez les personnes sans facteurs de risque préexistants est faible, bien que le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux puisse être plus élevé avec le naproxène.


AINS topiques

J'ai un panier mental de médicaments que je soupçonne être des placebos. Dans ce panier se trouvaient les versions topiques des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lorsque les premiers produits ont été commercialisés il y a plus de dix ans, j'ai trouvé les preuves cliniques peu convaincantes et je soupçonnais que les effets modestement positifs étaient probablement dus au simple frottement de la zone touchée, ou peut-être aux effets de la crème ou du véhicule lui-même. Franchement, je ne pensais pas que ces produits fonctionnaient. Ainsi, lorsque j'ai récemment remarqué qu'un AINS topique était mis en vente en tant que traitement en vente libre pour les douleurs musculaires (apparemment uniquement au Canada, pour l'instant), j'étais convaincu que cela ferait une bonne étude de cas dans la mauvaise science.

Ce n'est pas que j'aie un faible pour les AINS oraux. Oui, ils sont parmi les médicaments les plus polyvalents et probablement les plus appréciés de notre armoire à pharmacie moderne. Ils offrent un bon contrôle de la douleur, réduisent l'inflammation et peuvent éliminer la fièvre. Nous commençons à l'utiliser chez nos nourrissons malades et fiévreux, pendant l'enfance et l'âge adulte pour les maux et les douleurs de la vie moderne, et dans nos dernières années pour le traitement de maladies dégénératives comme l'arthrose, qui affecte à peu près tout le monde à mesure que nous vieillissons. Un nombre étonnant de 17 millions d'Américains utilisent quotidiennement des AINS, et ce nombre devrait augmenter à mesure que la population vieillit. Dans les groupes de course que je fréquente, l'ibuprofène porte le surnom affectueux de "Vitamine I" où il est perçu comme un ingrédient essentiel pour faire face aux conséquences de l'entraînement.

Mais les AINS ont une longue liste d'effets secondaires. Non seulement ils provoquent des ulcères d'estomac et des saignements en endommageant la muqueuse gastro-intestinale, mais il existe également des risques cardiaques. C'est l'arrivée (et le départ) des médicaments Bextra et Vioxx qui a permis de documenter le potentiel de toxicité cardiovasculaire. Et maintenant, il existe des données suggérant que ces effets ne se limitent pas aux médicaments "COX-2" - presque tous les AINS, y compris les anciens médicaments de secours que nous utilisons depuis des années, semblent capables d'augmenter les risques de crises cardiaques. et coups.

Ainsi, malgré mon scepticisme initial, j'ai jeté un autre regard sur les AINS topiques. Les données ne correspondaient pas à ce que j'attendais.

L'utilisation des AINS

L'AAS (acide acétylsalicylique, aspirine), l'AINS prototypique, trouve son origine dans l'écorce de saule, une source naturelle de salicylate. Tous les AINS agissent de la même manière, interrompant la production d'hormones inflammatoires et liées à la douleur appelées prostaglandines. Depuis l'introduction de l'ASA en 1897, plus de deux douzaines de médicaments chimiquement apparentés sont arrivés sur le marché. Ils font désormais partie des médicaments couramment utilisés dans le monde, jouant un rôle crucial dans la gestion de la douleur. Étant donné l'omniprésence des affections douloureuses aiguës, ainsi que des affections chroniques comme l'arthrose, on estime qu'une visite chez le médecin sur 20 est liée à la prescription d'AINS. En général, tous les AINS ont une efficacité équivalente au niveau de la population, bien que la réponse individuelle et les effets secondaires puissent varier d'un médicament à l'autre. La découverte de différentes formes d'enzymes cyclooxygénases a conduit à de nouveaux médicaments ciblant la COX-2 (aux sites d'inflammation) plutôt que la COX-1 (qui est impliquée dans la muqueuse gastrique. Inhiber la COX-2 plutôt que la COX-1 , et vous pourriez obtenir l'action anti-inflammatoire d'un AINS traditionnel sans la toxicité gastro-intestinale.Cependant, comme l'a démontré la saga COX-2, les effets peuvent inclure la création d'un effet prothrombique significatif – avec des conséquences dévastatrices.

Les risques des AINS

Les médicaments sur ordonnance peuvent causer et causent une morbidité importante, entraînant de fréquentes hospitalisations. Bien que nous puissions penser qu'il est inutile de faire éclater quelques ibuprofène de temps en temps, les AINS ont été associés à environ 30% des hospitalisations liées à la drogue, et on estime que 12 000 à 16 000 Américains meurent chaque année des suites d'hémorragies gastro-intestinales causées par les AINS. .

Les saignements d'estomac et les ulcères sont la conséquence d'un mécanisme d'action des AINS - leur effet sur les prostaglandines. La muqueuse de l'intestin est affaiblie et des ulcères gastriques et duodénaux en résultent. Il a été démontré que même de très faibles doses d'AAS ont des effets mesurables sur la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Les risques de toxicité gastro-intestinale sont considérablement accrus chez les personnes âgées, chez celles qui prennent des doses élevées d'AINS et lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments (par exemple, des stéroïdes) qui suppriment la protection normale de l'estomac.

Les risques cardiovasculaires des AINS sont devenus bien documentés suite au retrait mondial du rofécoxib (Vioxx) et aux examens internationaux des risques cardiovasculaires de toute la catégorie de médicaments. Des données ont maintenant émergé pour établir de manière convaincante que la plupart des AINS (à l'exception de l'AAS) sont associés à un risque accru d'événements cardiovasculaires. La consommation chronique (de routine) de la plupart des médicaments est liée à une augmentation faible mais réelle des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Ces effets peuvent être la conséquence d'une interférence avec les effets bénéfiques de l'AAS (aspirine), d'effets cardiovasculaires négatifs directs et d'exacerbations de l'équilibre hydrique, entraînant une insuffisance cardiaque.

En ce qui concerne les risques cardiovasculaires, tous les AINS ne sont pas identiques. Une méta-analyse de réseau récemment publiée résume les différences et les risques globaux. Les deux AINS traditionnels, comme le naproxène, l'ibuprofène et le diclofénac, ainsi que les AINS sélectifs de la COX-2, comme le célécoxib (Celebrex) et le rofécoxib (Vioxx) ont été étudiés. Heureusement pour ceux qui n'utilisent qu'occasionnellement des anti-inflammatoires en vente libre : le naproxène semble être le plus sûr parmi les AINS, avec peu ou pas d'augmentation du risque, et le risque élevé de l'ibuprofène semble limité à des doses régulières de 1200 mg par jour ou Suite. Alors pour le consommateur individuel, quand les risques l'emportent-ils sur les bénéfices des AINS ? En fin de compte, cela se résume à une considération individuelle des raisons d'utilisation, des facteurs de risque et des avantages attendus.

Pour être clair, les risques cardiovasculaires absolus des AINS, au niveau individuel, sont faibles, par rapport aux autres effets secondaires des AINS. Ils semblent provoquer au moins trois événements excessifs comme des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux, pour 1000 patients, par an. Comparez cela aux 20-40 pour 1000 par an qui peuvent avoir un saignement d'estomac (parfois mortel), un risque qui est 4 fois celui des non-utilisateurs. Néanmoins, leur profil de risque suggère qu'une prise en compte de leurs risques et de leurs avantages est justifiée, en particulier lorsqu'ils sont envisagés chez des personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire préexistante. Dans l'ensemble, lors du traitement d'affections à court terme, le risque supplémentaire chez les patients sans maladie cardiovasculaire est probablement très faible. Néanmoins, il semble prudent d'utiliser d'abord des alternatives plus sûres (lorsque cela est possible) et, si vous utilisez des AINS, de considérer la dose la plus faible possible pour la durée la plus courte possible.

AINS topiques : les preuves

Au cours des deux dernières décennies, des preuves sont apparues pour démontrer que les versions topiques des AINS sont bien absorbées par la peau et atteignent des niveaux thérapeutiques dans le muscle du liquide synovial et le fascia. Avec une utilisation topique, peu de médicament circule réellement dans le plasma, conduisant à des niveaux qui sont une fraction des doses orales comparables. Étant donné que les événements indésirables liés aux AINS sont en grande partie liés à la dose, il est prévu (mais pas aussi bien documenté) que les effets secondaires graves devraient être minimisés.

Pour les maladies chroniques comme l'arthrose, les données sont de qualité passable et convaincantes. Les directives sur l'arthrose des National Institutes for Health and Clinical Excellence fournissent un bon résumé des essais. Les études variaient selon le site de l'arthrose (genou, main, hanche, etc.), le type d'AINS étudié, le schéma thérapeutique et la conception de l'essai. Dans l'ensemble, il existe de bonnes preuves pour montrer que les AINS topiques sont cliniquement et rentables pour une utilisation à court terme (< 4 semaines), en particulier lorsque la douleur est localisée. Les versions topiques et orales semblent être tout aussi efficaces dans ces circonstances, et il y a une réduction significative des événements indésirables non graves avec les produits topiques. Bien qu'il n'y ait aucune preuve concluante pour démontrer une réduction des événements indésirables graves, ils devraient être meilleurs que les produits oraux, étant donné que les taux sanguins sont beaucoup plus faibles. Ce qui m'a impressionné, c'est que les AINS topiques sont recommandés comme traitement de choix avant AINS oraux. Et étant donné que de nombreuses personnes prenant des AINS oraux doivent prendre des médicaments protecteurs de l'estomac comme l'oméprazole, les produits topiques, bien que plus chers que leurs versions orales, peuvent en fait être plus rentables dans l'ensemble.

Une revue Cochrane de 2010 est tout aussi positive sur le traitement des affections douloureuses aiguës. Quarante-sept essais ont été inclus dans leur analyse et ont examiné les AINS topiques pour les foulures, les entorses et les blessures de type surutilisation. Par rapport au placebo, les AINS topiques ont été évalués comme étant efficaces, avec peu d'effets secondaires, avec un nombre nécessaire à traiter (NNT) de 4,5. Environ 6 ou 7 utilisateurs sur 10 peuvent s'attendre à obtenir un contrôle de la douleur avec un AINS topique, contre 4 avec un placebo. Les effets secondaires sont comparables au placebo. Et étant donné que l'absorption systémique est plus faible, la toxicité grave que nous associons aux AINS devrait également être réduite. Pas mal.

Étant donné qu'il n'existe pas de données à long terme sur les AINS topiques, les preuves ne nous donnent pas suffisamment d'informations pour comprendre le profil de risque au-delà de quelques semaines. Par conséquent, il semble raisonnable d'essayer d'utiliser des produits topiques au lieu de produits oraux, en particulier pour les douleurs intermittentes plutôt que chroniques. Bien que les pharmacies de préparation de médicaments fabriquent des versions topiques d'AINS depuis des années, il existe peu d'informations sur l'efficacité et l'innocuité de ces produits. Comme les formulations commerciales sont étayées par des études pharmacocinétiques et cliniques démontrant leur efficacité, ce sont les préparations de choix.

Conclusion

Les AINS, qui avaient déjà un mauvais profil d'effets secondaires, causent plus de dommages que nous ne le pensions. Des preuves sont apparues pour démontrer que les AINS topiques sont efficaces pour de nombreuses affections qui pourraient autrement nécessiter des thérapies orales. Il existe peu de preuves démontrant que les AINS topiques sont efficaces pour certains types de douleur, comme les maux de dos, les maux de tête ou les douleurs neuropathiques. Mais sur la base de ce que l'on sait maintenant sur la toxicité cardiovasculaire des AINS, il est probable que les produits topiques offrent une perspective risque/bénéfice supérieure pour les utilisateurs réguliers et occasionnels. La revue Cochrane souligne que les AINS topiques sont largement acceptés dans certaines parties du monde, mais pas dans d'autres. Les raisons ne sont pas claires. Mais après avoir lu les preuves, j'ai changé d'avis. Et quand je me remettrai de mon prochain marathon, je penserai à prendre un AINS topique, au lieu de cette bouteille réconfortante de vitamine I.

Les références

Haroutiunian, S., Drennan, D., & Lipman, A. (2010). Thérapie topique par AINS pour la médecine de la douleur musculosquelettique, 11 (4), 535-549 DOI : 10.1111/j.1526-4637.2010.000809.x

Massey T, Derry S, Moore RA et McQuay HJ (2010). AINS topiques pour la douleur aiguë chez l'adulte. Base de données Cochrane des revues systématiques (en ligne) (6) PMID : 20556778

Salomon DH. À jour : AINS non sélectifs : aperçu des effets indésirables AINS non sélectifs : aperçu des effets indésirables. De Up-To-Date (Base de données sur Internet).


Goetzl, E.J., An, S. & amp Smith, W.L. Spécificité de l'expression et effets des médiateurs eicosanoïdes dans la physiologie normale et les maladies humaines. FASEB J. 9, 1051–1058 (1995).

Smith, W.L., Borgeat, P. & Fitzpatrick, F.A. Les eicosanoïdes : voies de la cydoxygénase, de la lipoxygénase et de l'époxygénase. dans Biochimie des lipides, des lipoprotéines et des membranes (éd. D.E. Vance et J. Vance) 297-325 (Elesvier Science Publishers, 1991).

Kujubu, D.A., Fletcher, B.S., Varnum, B.C., Lim, R.W. & Herschman, H.R. TIS10, un ARNm inductible par un promoteur de tumeur à l'ester de phorbol provenant de cellules Swiss 3T3, code pour une nouvelle prostaglandine synthase/cyclooxygénase. J. Biol. Chem. 266, 12866–12872 (1991).

Hla, T. & Neilson, K. ADNc de cyclooxygénase-2 humaine. Proc. Natl. Acad. Sci., États-Unis 89, 7384–7388 (1992).

Tazawa, R., Xu, X.M., Wu, K.K. & Wang, L.H. Caractérisation de la structure génomique, de la localisation chromosomique et du promoteur du gène de la prostaglandine H synthase-2 humaine. Biochimie. Biophys. Rés. Comm. 203, 190–199 (1994).

Goppelt-Struebe, M. Régulation de l'expression de l'isoenzyme de la prostaglandine endoperoxyde synthase (cyclooxygénase). Prostagl. Leukotr. Essen. Les acides gras 52, 213–222 (1995).

Morita, je. et al. Différents emplacements intracellulaires pour la prostaglandine endoperoxyde H synthase-1 et -2. J. Biol. Chem. 270, 10902–10908 (1995).

Lassmann, G., Odenwaller, R., Curtis, J.F., DeGray, J.A., Mason, R.P., Marnett, L.J. & Eling, T.E. Étude par résonance de spin électronique des radicaux tyrosyle de la prostaglandine H synthase : relation avec la catalyse enzymatique. J. Biol. Chem. 266, 20045–2055 (1991).

Shimokawa, T., Kulmacz, R.J., Dewitt, D.L. & Smith, W.L. La tyrosine 385 de la prostaglandine endoperoxyde synthase est requise pour la catalyse de la cyclooxygénase. J. Biol. Chem. 265, 20073–20076 (1990).

Picot, D., Loll, P.J. & Garavito, R.M. La structure cristalline aux rayons X de la protéine membranaire prostaglandine H2 synthase-1. La nature 367, 243–249 (1994).

Smith, W.L., Eling, T.E., Kulmacz, R.J., Marnett, L.J. & Tsai, A. Les radicaux tyrosyl et leur rôle dans l'activation et l'inactivation dépendantes de l'hydroperoxyde de la prostaglandine endoperoxyde synthase. Biochimie. 31, 3–7 (1992).

Copeland, R.A. et al. Mécanisme d'inhibition sélective de l'isoforme inductible de la prostaglandine G/H synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. Etats-Unis 91, 11202–11206 (1994).

Garavito, R.M. Cristallisation des protéines membranaires : Expériences sur différents systèmes. dans Cristallisation des protéines membranaires (éd. H. Michel) 89-105 (CRC Press, Boca Raton, 1991).

Barnet, J. et al. Purification, caractérisation et inhibition sélective des prostaglandines G/H synthases 1 et 2 humaines exprimées dans le système baculovirus. Bioch. Biophys. Acata 1209, 130–139 (1994).

Hope, H. Cristallographie de macromolécules biologiques à ultra-basse température. Annu. Rév. Biophys. Biophys. Chem. 19, 107–126 (1990).

Abola, E.E., Berstein, F.C., Bryant, S.H., Koetzle, T.F. & Weng, J. Banque de données sur les protéines. dans Bases de données Crystallographk - Contenu de l'information, systèmes logiciels, applications scientifiques. (eds F.H. Alien, G. Bergerhoff & R. Sievers) 107–132 (Commission des données de l'Union internationale de cristallographie, Bonn, 1987).

Masferrer, J.L. et al. L'inhibition sélective de la cyclooxygénase 2 inductible in vivo est anti-inflammatoire et non ulcérogène. Proc. Natl. Acad Sci., États-Unis 91, 3228–3232 (1994).

Garavito, R.M., Picot, D. & Loll, P.J. La structure cristalline aux rayons X 3,1 de l'enzyme membranaire intégrale prostaglandine H2 synthase-1. Av. Prostagl. Throm. Leukotr. Rés. 23, 99–103 (1995).

Luzzati, V. Traitement des erreurs statistiques dans la détermination des structures cristallines. Acta Crystallogr. 5, 802–810 (1952).

Loll, P.J., Picot, D., Ekabo, O. & Garavito, R.M. Synthèse et utilisation d'analogues d'anti-inflammatoires non stéroïdiens iodés comme sondes cristallographiques du site actif de la prostaglandine H2 cyclooxygénase. Biochimie. 35, 7330–7340 (1996).

Loll, P.J., Picot, D. & Garavito, R.M. La base structurelle de l'activité de l'aspirine déduite de la structure cristalline de la prostaglandine H2 synthase inactivée. Structure de la nature. Biol. 2, 637–642 (1995).

Callan, O.H., So, O. & Swinney, D. Les facteurs cinétiques qui déterminent l'affinité et la sélectivité pour l'inhibition de la liaison lente de la prostaglandine H synthase humaine 1 et 2 par l'indométhicine et le flurbiprofène. J. Biol.Chem. 271, 3548–3554 (1996).

Nicholls, A., Sharp, K. & Honig, B. Repliement et association des protéines : aperçu des propriétés interfaciales et thermodynamiques des hydrocarbures. Protéines 11, 281–296 (1991).

Gierse, J.K. et al. Une seule différence d'acides aminés entre la cyclooxygénase-1 (COX-1) et -2 (COX-2) inverse la sélectivité des inhibiteurs spécifiques de la COX-2. J. Biol. Chem. 271, 15810–15814 (1996).

Laneuville, O. et al. Spécificités des substrats d'acides gras de la prostaglandine-enderoxyde H synthase-1 et -2 humaines. J. Biol. Chem. 270, 19330–19336 (1995).

Vane, J.R. Inhibition de la synthèse des prostaglandines en tant que mécanisme d'action des médicaments de type aspirine. Nature Nouveau Biol. 231, 232–235 (1971).

DeWitt, D.L. et al. Les sites de liaison de l'aspirine et de l'hème des prostaglandines endoperoxyde synthases ovines et murines. J. Biol. Chem. 1990, 5192–5198 (1990).

Lecomte, M., Laneuville, O., Ji, C., DeWitt, D.L. & Smith, W.L. Acétylation de la prostaglandine humaine endoperoxyde synthase-2 (cyclooxygénase-2) par l'aspirine. J. Biol. Chem. 269, 13207–13215 (1994).

Mancini, J.A., O'eill, G.P., Bayly, C. & Vickers, P.J. La mutation de la sérine-516 dans la prostaglandine humaine G/H synthase-2 en méthionine et l'acétylation de l'aspirine de ce résidu stimule la synthèse de 15-R-HETE. FEBS Lett. 342, 33–37 (1994).

McPherson, A. Préparation et analyse de cristaux de protéines. (John Wiley & Sons, New York, 1982).

Otwinowski, Z. Programme de réduction des données d'oscillation. dans Proc. CCP4 Study Weekend, 29-30 janvier 1991. Collecte et traitement des données (éd. L. Sawyer, N. Isaacs et S. Bailey) 55-62 SERC Daresbury Laboratory, Royaume-Uni, 1993).

La suite CCP4 : Programmes pour la cristallographie des protéines. Acta Cristal. D50, 760–763 (1994).

Brünger, A.T. X-PLOR : Version 3.1 (Yale Press, New Haven, 1987).

Bernstein, F.C. et al. La banque de données sur les protéines : Un fichier d'archives informatisé pour les structures macromoléculaires. J. Mol. Biol. 112, 535–542 (1977).

Brünger, A.T. Extension du remplacement moléculaire :. Une nouvelle stratégie de recherche basée sur le raffinement de corrélation de Patterson. Acta Crystallogr. A45, 46–57 (1990).

Brünger, A.T. La valeur R libre : une nouvelle quantité statistique pour évaluer la précision des structures cristallines. La nature 355, 472–474 (1992).

Muller, K. et al. MOLOC : Un programme de modélisation moléculaire. Taureau. Soc. Chim. Belg. 97, 655–667 (1988).

Browner, M.F., Fauman, E.B. & Fletterick, R.J. Suivi des états conformationnels dans les transitions allostériques de la phosphorylase. Biochimie 31, 11297–11304 (1992).

Kraulis, P. MOLSCRIPT : un programme pour produire des tracés à la fois détaillés et schématiques des structures des protéines. J. App. Crystallgr. 24, 946–950 (1991).


Quand ne faut-il pas utiliser un AINS ?

Les conditions dans lesquelles les AINS sont généralement évités comprennent :

  • Asthme sensible aux AINS (allergie en réponse aux AINS)
  • Saignement gastro-intestinal actif
  • Un ulcère gastrique ou duodénal
  • Grossesse : s'ils sont administrés aux derniers stades de la grossesse, les AINS peuvent provoquer la fermeture du canal artériel fœtal (un petit vaisseau de connexion qui permet au sang fœtal de contourner les poumons et se ferme généralement après la naissance). Ils peuvent également provoquer une insuffisance rénale fœtale, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et peuvent retarder le travail et l'accouchement. Malgré cela, ils peuvent toujours être utilisés pendant la grossesse sous la supervision d'un médecin s'ils estiment que les avantages l'emporteront sur les risques.
  • Allaitement : Bien qu'il ne soit pas recommandé aux mères qui allaitent, l'ibuprofène semble sans danger. Il existe moins de données sur les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, bien qu'ils semblent également être sûrs.

Il convient de noter que chaque agent individuel peut avoir un profil différent de contre-indications, et si vous êtes concerné, vous devriez consulter les informations sur le produit ou, de préférence, votre médecin.


Effets sur l'intestin

En plus des actions des inhibiteurs de la COX-1 sur la muqueuse gastrique ou duodénale, ces agents favorisent les dommages dans l'intestin grêle et le gros intestin dans les études expérimentales.22 23 De plus, l'ingestion orale d'aspirine, d'ibuprofène ou d'indométacine par des volontaires sains et des patients a augmenté la perméabilité de l'intestin grêle aux marqueurs radiomarqués.24 Cet effet a également été observé après l'administration rectale de ces agents, indiquant qu'il s'agissait d'une action systémique et pas seulement le reflet d'une irritation locale. De plus, dans les études menées chez des patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'arthrose, plus de 60 % ont présenté une perte de sang et de protéines avec une inflammation démontrable de l'intestin grêle.25

Comme dans la muqueuse gastrique, des actions irritantes locales sur la muqueuse intestinale impliquant l'inhibition de la phosphorylation oxydative et l'inhibition de la COX ont été proposées pour expliquer les actions nocives.23 25 Des études expérimentales suggèrent également un rôle pour l'isoforme inductible de l'oxyde nitrique synthase (iNOS) qui peuvent générer des niveaux cytotoxiques soutenus d'oxyde nitrique.26 Ainsi, l'apparition lente des lésions intestinales à la suite de ces AINS semble impliquer la pénétration de bactéries intestinales stimulant l'expression de l'iNOS. Les événements précoces qui provoquent la brèche dans les mécanismes de défense de la muqueuse, permettant l'entrée de bactéries intestinales, semblent impliquer l'inhibition de la COX-1.26

Les preuves jusqu'à présent des études expérimentales et cliniques sur la perte de sang fécal en tant qu'indice de lésion hémorragique dans l'intestin ont suggéré que les inhibiteurs de la COX-2 ne provoquent pas de lésion intestinale, une constatation étayée par l'utilisation de marqueurs de perméabilité spécifiques.27 Ainsi, alors que la lésion gastroduodénale des AINS standard peuvent être atténués par l'utilisation de suppresseurs d'acide, en particulier d'inhibiteurs de la pompe à protons, et par des agents protecteurs des muqueuses28 qui sont peu susceptibles d'être efficaces contre les lésions intestinales, les agents sélectifs de la COX-2 semblent fournir une réduction plus complète des dommages gastro-intestinaux.


Données probantes émergentes en pharmacologie des AINS : considérations importantes pour la sélection des produits

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont largement utilisés dans le traitement de la douleur et de l'inflammation. Les preuves pharmacocinétiques et pharmacodynamiques émergentes en pharmacologie des AINS fournissent des critères importants pour la sélection d'un AINS approprié. L'inhibition des enzymes COX par les AINS affecte les fonctions physiologiques des systèmes gastro-intestinal, cardiovasculaire et rénal. Parmi les 2 principaux types d'enzymes COX, COX-1 et COX-2, les effets analgésiques (anti-hyperalgésie) des AINS sont principalement dus à l'inhibition de la COX-2. Généralement, les AINS sont classés par sélectivité in vitro (c'est-à-dire le rapport des concentrations d'AINS nécessaires à l'inhibition de la COX-1 et de la COX-2) en tant que sélectifs ou non sélectifs. Théoriquement, le concept de sélectivité est pratique, cependant, l'inhibition relative réelle des isoenzymes COX-1 et COX-2 mesurée in vitro dépend de la dose. Par conséquent, la réduction in vivo prévue de l'hyperalgésie induite par les prostanoïdes et les effets indésirables attendus d'un AINS dépendent de la dose. Les AINS individuels diffèrent également sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques tels que l'absorption, le temps jusqu'à la disponibilité du médicament au site de l'inflammation et la persistance au site de l'inflammation. Les AINS avec des durées de demi-vie plus longues peuvent offrir des durées d'analgésie plus longues en raison de l'inhibition continue de l'enzyme COX, mais peuvent offrir moins de possibilités de récupération de l'activité COX entre les doses que les AINS avec des demi-vies plus courtes. La compréhension de ces facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques éclaire la sélection d'un AINS approprié parmi cette classe hétérogène de médicaments.

Suis J Manag Care. 201521 : S139-S147Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont un groupe hétérogène de médicaments largement utilisés dans la gestion d'un éventail d'affections, notamment les affections musculo-squelettiques causées par des maladies articulaires inflammatoires et dégénératives, des douleurs lombaires, une gêne associée à des blessures mineures et des maux de tête. 1,2 À mesure que la population globale des États-Unis augmente en taille et en âge, le nombre de personnes recevant des AINS sur ordonnance est susceptible d'augmenter. Étant donné qu'un grand nombre d'AINS sont disponibles dans le commerce, il est important de prendre en compte plusieurs facteurs qui contribuent à la diversité de cette classe de médicaments lors du choix de l'AINS le plus approprié pour un patient. 3

En tant que groupe, les AINS sont généralement classés comme non sélectifs (c'est-à-dire « traditionnels ») ou sélectifs, en fonction de leur préférence relative pour l'inhibition de l'enzyme cyclooxygénase (COX)-2. 1,4 Au-delà de cette large catégorisation des AINS selon la sélectivité COX, une variabilité marquée des différences cliniques existe entre les AINS avec des degrés similaires de sélectivité COX. 4 Pour parvenir à une compréhension approfondie des différences entre les AINS, il est nécessaire de considérer les effets du dosage ainsi que l'impact de la pharmacocinétique, y compris l'absorption et la demi-vie, sur l'efficacité et la tolérabilité.

Le but de cet article est de résumer les considérations pour une sélection informée des AINS sur la base des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques émergentes, ainsi que des informations provenant d'études d'observation qui mettent en évidence l'impact potentiel des formulations à libération immédiate par rapport aux formulations à libération prolongée/retardée de certains AINS. Ces considérations fournissent une base pour comprendre comment le risque d'événements gastro-intestinaux (GI), cardiovasculaires (CV) et rénaux pourrait être atténué. 5-9

Physiologie COX normale

Pour distinguer les AINS disponibles dans le commerce, il est d'abord nécessaire de considérer leur mécanisme d'action global et les systèmes physiologiques affectés par la modulation des enzymes COX. 10 Les enzymes COX sont des médiateurs clés dans la biosynthèse des prostanoïdes au cœur de nombreux processus biologiques, y compris les réactions inflammatoires (p. et le maintien de la fonction endothéliale. 10,11 Deux isoformes principales d'enzymes COX ont été identifiées et sont appelées COX-1 et COX-2. 10,12 Bien que les deux enzymes COX soient les cibles du traitement par AINS, les différences notables incluent l'emplacement où elles sont exprimées dans le corps et les résultats associés à leur inhibition. La COX-1 est exprimée de manière constitutive dans la plupart des tissus, tels que la muqueuse gastrique et les plaquettes, et remplit des fonctions protectrices dans divers systèmes organiques. 13 En revanche, la COX-2 est induite dans divers types de cellules, telles que celles de l'endothélium vasculaire et des articulations, lors de lésions tissulaires et d'inflammations. Les effets analgésiques des AINS en raison de leurs effets sur l'hyperalgésie sont principalement fonction de l'inhibition de la COX-2. 5 Cependant, il convient de noter que les agents ayant un degré plus élevé de sélectivité pour la COX-2 ont été associés à un taux accru d'événements indésirables cardiovasculaires (EI) liés à la dose. En revanche, les agents ayant un degré plus élevé d'inhibition de la COX-1 sont principalement responsables d'EI gastro-intestinaux graves. 14

COX Inhibition des AINS

Structurellement, les AINS diffèrent par leur capacité intrinsèque à inhiber la COX-1 et la COX-2, les AINS individuels ayant tendance à être plus sélectifs pour une enzyme COX que pour l'autre. 11 Therefore, NSAIDs are normally characterized based on their in vitro COX selectivity, which has been described as the ratio of concentrations required to inhibit the activity of COX-1 or COX-2 by 50% (inhibitory concentration [IC]50 for COX-1 divided by the IC50 for COX-2) (Figure 1). 5 When the ratio is close to 1.0, the NSAID is deemed a nonselective COX inhibitor in contrast, NSAIDs with selectivity ratios <1 are considered more selective for COX-1. NSAIDs with COX selectivity ratios >1 are considered more potent in inhibiting COX- 2.5 A comparison of the ratios of IC50 for COX-1 and COX-2 among several popular NSAIDs demonstrates that diclofenac and celecoxib have a similar degree of selectivity for COX-2 (Tableau 1). 5,11,15-20

The Relationship Between COX Selectivity and NSAID Dose

NSAID COX selectivity is not limited to the structural properties of the compound COX-1/COX-2 selectivity is also markedly affected by the dose of NSAIDs. 5,14 Therefore, although in vitro selectivity described by the IC50 may be useful as a starting point to characterize NSAID selectivity, the selective inhibition of either COX-1 or COX-2 may be better characterized based on in vivo measures of COX inhibition with dose as a continuous variable, a phenomenon referred to as achieved selectivity. In other words, in contrast to the in vitro measures of selectivity, the achieved selectivity varies according to the administered dose. 5,11

Both in vitro and achieved COX isoenzyme selectivity may be determined using a human whole blood assay. 5,17,21 The in vitro human whole blood assay quantitatively determines an NSAID’s ability to inhibit COX-2 activity (as indicated by prostaglandin E2 [PGE2] levels). The procedure involves (1) obtaining whole blood samples from healthy individuals, (2) eliminating any contribution of COX-1 enzyme activity to PGE2 production by incubating the blood sample in the presence of aspirin for 24 hours, and (3) adding lipopolysaccharide (LPS) to the blood sample, which stimulates COX-2 enzymes to produce PGE2 in the presence of various concentrations of NSAIDs in vitro. 17,22 The degree of COX-2 inhibition is then analyzed to estimate the concentration of an NSAID at which production of the COX-2 activity marker PGE2 is reduced by half—the in vitro 50% inhibitory concentration, or IC50. 17 A similar procedure can be used to determine the inhibitory effect of a given NSAID on COX-1 at several different concentrations by monitoring levels of the COX-1 enzyme activity marker thromboxane B2. In this instance, neither aspirin nor LPS are added to the whole blood samples. 17,22 With these data, the in vitro IC50 value for COX-1 inhibition in human whole blood for a given NSAID can be estimated. 17 Comparing the COX-2 and COX-1 IC50 values as a ratio provides an estimate of an NSAID’s selectivity but does not indicate the actual ratio of inhibition of COX-2 to COX-1 achieved in vivo at commonly prescribed NSAID doses. However, the whole blood assay can be used to determine the degree of COX-1/COX-2 inhibition (the achieved selectivity) in vivo at NSAID concentrations equivalent to in vivo blood levels in humans administered commonly prescribed NSAID doses (Figure 1B). 5 Thus, in vivo measures of COX-1/COX-2 inhibition may provide a more clinically relevant view of the relationship between NSAID dose and selectivity. 5,23

Achieved selectivity for various NSAIDs can be found in a number of pharmacologic studies where the COX-inhibitory effects of NSAIDs are assessed by administering commonly prescribed NSAIDs to healthy human volunteers. In these studies, diclofenac was associated with a greater percentage of inhibition of COX-2 compared with therapeutic doses of other traditional NSAIDs and celecoxib. 6,7 The mean percent inhibition of COX-2 was 93.9% for diclofenac (50 mg 3 times daily), 77.5% for meloxicam (15 mg daily), 71.5% for naproxen (500 mg twice daily), and 71.4% for ibuprofen (800 mg 3 times daily) (Figure 2). 6 At these same doses, naproxen and ibuprofen demonstrated higher percentages of COX-1 inhibition compared with diclofenac and meloxicam. Mean COX-1 inhibition was 95% for naproxen, 89% for ibuprofen, 53% for meloxicam, and 50% for diclofenac.6 A more recent study used similar methodology for determining COX-1 and COX-2 inhibition— ie, whole blood samples for LPS-induced PGE2 formation as a measure of COX-2 inhibition and serum thromboxane B2 generation in clotting whole blood for determining COX-1 activity. This study compared the COX inhibition of diclofenac (75 mg twice daily) with celecoxib (200 mg twice daily) and etoricoxib (90 mg daily) and found that, at anti-arthritic doses, diclofenac demonstrated significantly (P <.001) greater maximal COX-2 inhibition than etoricoxib and celecoxib.24 Diclofenac and celecoxib demonstrate virtually superimposable dose-response relationships for COX-2 and COX-1, suggesting that they have similar COX selectivity profiles, yet different potencies (Figure 3).16,25-27 These data suggest the importance of understanding achieved selectivity when deciding on the appropriate dose.

NSAID Dose, COX-2 Selectivity, and Anti-Hyperalgesic Effects

Determining the drug concentration necessary for achieving pain relief is another important consideration when selecting the appropriate NSAID, due to their anti-hyperalgesic effects. IC80 concentrations of NSAIDs for COX-2 have been found to correlate with analgesia. 19,28 The ratio of IC50 values for COX-1 to COX-2 inhibition for each NSAID provides some indication of the relative inhibitory activity of each NSAID on the COX-1 and COX-2 isoenzymes. 11,15 The selectivity of diclofenac for COX-2 over COX-1 inhibition in vitro is lower than that of celecoxib, but diclofenac provides greater COX-2 selectivity than meloxicam, etodolac, ibuprofen, and naproxen.11 Specifically, the concentration of diclofenac necessary to reduce the activity of COX-1 by 50% is 29 times the concentration of diclofenac needed to reduce the activity of COX-2 by 50% the same ratio for celecoxib is slightly higher at 30. 11,15 In contrast with the selectivity of celecoxib and diclofenac, the IC50 selectivity ratio for meloxicam is 18 (Table 1). 15-20

The Effect of NSAID Dosing on Adverse Events

The risks of GI and CV AEs are related to the same mechanisms associated with NSAID benefits—namely, inhibition of COX-dependent prostanoids synthesis. 11 For example, COX-1 inhibition has been associated with decreased platelet aggregation and GI toxicity. 6,14,20 Prostaglandin I2 (PGI2), a prostanoid with cardioprotective properties, is generated by COX-2 and promotes vasodilation and inhibition of platelet aggregation. The inhibition of PGI2 is thought to be a plausible mechanism for CV risks associated with the use of NSAIDs, such as myocardial infarction. 5,11 Available data from observational studies strongly suggest that GI and CV events and renal failure are related to total daily dose in patients treated with NSAIDs. 8,9,29,30

COX-2 expression appears to be the dominant source of prostaglandin formation in inflammation, and COX-1 inhibition is associated with adverse GI events consequently, the development of newer NSAIDs has been focused on COX-2 selective agents in order to limit the effects associated with COX-1 inhibition. 10 However, outcome trials demonstrated that agents with increased COX-2 selectivity were also associated with increased risks of CV events. 13

Since the original observation of elevated risks for CV events among patients in clinical studies of rofecoxib, CV risks associated with the use of these agents has been the subject of intense interest—including numerous observational studies. Nearly 10 years after the original observation that led to standard labeling describing NSAID dose—associated GI and CV risk, McGettigan et al reported a meta-analysis of observational studies. Their analysis confirmed the possibility of dose-related risks of NSAIDs in aggregate. A subanalysis included dose and relative risk (RR) data from 10 or more studies out of a total of 51 observational studies. The analysis revealed that as the NSAID dose increased, CV risks increased for all NSAIDs evaluated, with the exception of naproxen. The CV risk among patients at higher doses of rofecoxib and diclofenac was double that of patients receiving lower doses of these drug products. 9 A meta-regression model, based on data extracted from the studies used in the McGettigan analysis and information on total daily diclofenac dose, demonstrated a continuous relationship between diclofenac dose and the risk of adverse GI and CV effects. 29 A recent systematic review and meta-analysis of data from 28 observational studies evaluated the GI risks associated with the use of high versus low to medium doses of individual NSAIDs. Daily use of high-dose NSAIDs (defined as diclofenac >75 mg/day celecoxib >200 mg/day) was associated with a 2- to 3-fold increase in GI complications compared with the use of low to medium doses, with the exception of celecoxib, for which dose-related effects were not demonstrated. 8

In addition to GI and CV event risks, renal events are linked to the dose of NSAID used. A case-control study using data from a general practitioner database found that NSAID users had a 3-fold higher risk of developing acute renal failure than nonusers in the general population. Although a clear linear dose-response relationship was not observed, the risk was slightly greater in those who received NSAIDs at a higher dose (RR, 3.4 95% CI, 1.6-7.0) compared with those receiving low-to-medium doses (RR, 2.5 95% CI, 1.2-5.4). 30

Despite the widely held impression that the risk for developing NSAID-related adverse effects increases with duration of treatment, observational studies have demonstrated that even short-term use of NSAIDs (ie, ≤14 days) can increase the risk of serious AEs and that the risk remains elevated throughout treatment. 31,32 Based on available data linking NSAID dose to the risk of serious adverse GI, CV, and renal effects, multiple medical societies and regulatory authorities worldwide recommend that NSAIDs be prescribed at the lowest effective dose and for the shortest duration possible. 2,3,13,33-38 Despite these recommendations, higher-dose regimens of several NSAIDs, including meloxicam, celecoxib, and diclofenac, are more often prescribed than low-dose regimens (Tableau 2).19,25,39,40

Pharmacokinetic Principles in NSAID Selection

NSAID-associated AEs are also influenced by the pharmacokinetic properties of each NSAID product (Table 2). 19,25,39,40 The selection of an appropriate NSAID should consider the pharmacokinetic properties of available products. Ideally, the goal of NSAID treatment is to rapidly achieve and maintain a drug concentration in the affected site while minimizing the concentrations elsewhere in the body to potentially limit the risks for AEs. 41 Additionally, NSAIDs with longer half-lives and extended-release formulations have been associated with an increased risk of AEs compared with immediaterelease formulations. 42

Pharmacokinetics and Effects on Hyperalgesia

The pharmacokinetic properties of NSAIDs contribute to their efficacy and tolerability in several important ways. These properties include the extent of plasma protein binding the rate of absorption or time to appearance of therapeutic plasma levels the distribution of drug in bodily fluids and the drug concentrations at the site of inflammation and the rate of elimination. 4 Rapid attainment of therapeutic NSAID plasma concentrations may be a priority in patients with pain because a faster time to peak drug concentration has been correlated with more prompt reduction in measures of pain. 43 Examples of NSAIDs with relatively rapid time to maximum concentration include ibuprofen, diclofenac, and etoricoxib. For some agents, the time to maximum concentration may vary substantially depending on the particular drug formulation. For example, diclofenac administered as liquid solutions or immediate-release tablets is associated with a more rapid time to maximum plasma concentration compared with extended-release formulations. Therefore, some patients may prefer NSAIDs administered in solutions or immediate- release tablets such as diclofenac potassium, with a demonstrated more rapid rate of absorption. 41

NSAIDs with certain intrinsic characteristics have been shown to persist in the tissues even after the drug is cleared from the plasma. 41 As illustrated in Figure 4, 41,44 acidic NSAIDs, especially those that have a short half-life, rapidly become concentrated in the plasma and then diffuse into and out of tissue slowly. This allows for a sustained effect beyond the plasma half-life, a desirable characteristic for duration of analgesia. 41

Another important pharmacokinetic property is the elimination half-life (t1/2), which is defined as the amount of time needed for the drug plasma concentration to be reduced by half. 45 In general, there are advantages and disadvantages to drugs with long or short half-lives, depending on the patient and the condition being treated. Examples of NSAIDs with half-life durations longer than 12 hours include piroxicam, naproxen, and meloxicam NSAIDs with durations shorter than 12 hours include diclofenac and ibuprofen. Although the benefit of drugs with short half-lives includes a fast onset of action, a potential downside is the short duration of treatment effects. This disadvantage can be overcome, however, as the duration of treatment effect may be extended in some cases by altering the drug formulation. 41 Furthermore, some NSAIDs—such as diclofenac, with a short half-life of 1 to 2 hours 41 —nevertheless maintain durable inhibition at the active site of COX enzymes. In cell homogenates and in the presence of purified COX-1 and COX-2 enzymes, in vitro studies indicate that diclofenac lodges tightly in the active COX binding site. These in vitro studies suggest a durable prolonged half-life of COX-2 inhibition lasting from hours to days. 46 Conversely, NSAIDs with a longer halflife duration require a longer period of time to reach steady-state concentrations but may maintain effects on hyperalgesia for longer durations. 42 Although the longer half-life of some COX-2 inhibitors may extend the period of clinical efficacy, persistence of these agents in the bloodstream may also allow less opportunity for recovery of COX-2 activity between dose administrations than shorter-half-life COX-2 inhibitors, reducing the beneficial CV and renovascular effects of COX-2 expression. 14,47

Pharmacokinetics and Adverse Events

Pharmacokinetic characteristics of NSAIDs influence their safety and tolerability. Longer half-life NSAIDs and sustained-release forms of NSAID drug products, such as diclofenac, are associated with increased gastroerosive effects. 42 A systematic review of observational studies published between 2000 and 2008, including studies of diclofenac, suggested that long half-life and delayed-release NSAID formulations are associated with a higher risk of GI bleeding and perforation.48 A review of estimates of upper GI bleeding/perforation risks for several NSAIDs, according to plasma halflives reported in 3 observational studies, demonstrated that NSAIDs with half-lives of at least 12 hours were associated with a greater relative risk for developing GI events compared with NSAIDs with half-lives of less than 12 hours. 48-51 Treatment with the delayed-release formulation of diclofenac was shown to increase the risk of acute myocardial infarction compared with the immediate-release diclofenac drug products. 52

It has been proposed that low-dose NSAIDs with short half-lives and dosing intervals of up to 8 hours could permit the recovery of vasoprotective COX-2 dependent prostaglandins. 41 Figure 5 47 depicts the plasma and tissue pharmacokinetics of multiple doses of an NSAID (such as diclofenac or ibuprofen) with a short half-life. As shown, periods between doses may permit recovery of COX enzyme function in the central compartment (ie, blood, vessel walls, or kidneys). 47 Increased COX-2 activity may result in vasodilation and inhibition of platelet aggregation. 10,14,47 These potential vasoprotective effects with short—half-life NSAIDs may also translate into a lower risk of impaired renal function. An 802-patient study conducted by Stürmer et al estimated creatinine clearance in patients undergoing total joint replacement and determined the influence of medications on the risk of a patient developing impaired renal function, defined as creatinine clearance less than 60 mL/min. Adjusting for patient-specific factors and use of other potentially renal-active drugs, NSAIDs with half-life durations of less than 4 hours did not significantly increase the risk of developing impaired renal function (odds ratio [OR], 1.1 95% CI, 0.7-1.9) in contrast, NSAIDs with half-life durations of at least 4 hours were found to be significantly associated with impaired renal function (OR, 2.6 95% CI, 1.2-5.7). 53

The ideal NSAID is more selective for COX-2 than COX-1, and achieves levels of COX-2 inhibition required to achieve pain relief while minimizing the potential for CV harm associated with sustained COX-2 inhibition. Selection of an NSAID to meet these requirements should include consideration of the intrinsic physiochemical, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and formulation-specific factors that are known to affect the efficacy, tolerability, and safety of these agents. Appropriate NSAID therapy utilizes the lowest effective dose necessary for efficacy while minimizing the risk of serious AEs. Pharmacokinetic characteristics that combine early plasma levels, prolonged therapeutic levels in tissue, and rapid clearance from plasma are desirable. It has been proposed that a short half-life potentially allows for the recovery of COX activity and minimizes the risks for serious GI, CV, and renal effects.Author affiliation: University of the Sciences, Philadelphia College of Pharmacy, Philadelphia, PA (PPG) Wingate University School of Pharmacy, Wingate, NC (TSH) Healix Infusion Therapy, Atlanta, GA (CR).

Source de financement:This supplement was sponsored by Iroko Pharmaceuticals, LLC.

Divulgation de l'auteur :Dr Gerbino reports moderating an advisory board for ACRO Pharmaceutical Services. Drs Hunter and Robison have no relevant financial relationships with commercial interests to disclose.

Informations sur l'auteur :Analysis and interpretation of data (TSH, CR) drafting of the manuscript (TSH, CR, PPG) critical revision of the manuscript for important intellectual content (TSH, CR, PPG) administrative, technical, or logistic support (CR) and supervision (CR, PPG).


COX-2 Inhibitors Associated With Blood Pressure Elevation

CHICAGO &ndash An analysis of 19 randomized controlled trials involving COX-2 inhibitors (selective cyclooxygenase-2 inhibitors) suggests that these agents raise blood pressure more than either conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or placebo, according to a study to be published in an upcoming issue of The Archives of Internal Medicine, one of the JAMA/Archives journals. The study is posted online today because of its relevance to current events surrounding this class of drugs. It will be published in a future print edition of the journal.

NSAIDs, among the most widely prescribed drugs for pain relief, are associated with gastrointestinal side effects. As a result there has been a significant preference to prescribe COX-2 inhibitors over conventional NSAIDs, even when patients do not meet specified criteria for treatment, according to background information in the article. Some COX-2 inhibitors have been associated with an increased risk of cardiovascular events.

Tai-Juan Aw, M.B.B.S., F.R.A.C.P., Monash University, Melbourne, Australia, and colleagues, analyzed data from all 19 randomized controlled trials of COX-2 inhibitors published before May 2004, with a total of 45,451 participants for whom blood pressure data were available. The meta-analysis was designed to compare the relative risk of developing hypertension and of clinically important blood pressure elevation in study participants treated with COX-2 inhibitors versus those treated with NSAIDs or placebo.

COX-2 inhibitors were associated with a blood pressure elevation compared with NSAIDs and placebos, the authors found. These blood pressure elevations may be clinically significant in relation to increased cardiovascular risk. The authors also saw differences between the COX-2 inhibitors. "Rofecoxib appears to confer a greater risk of developing hypertension and clinically important elevations in both systolic and diastolic blood pressure compared with celecoxib," they stated.

While COX-2 inhibitors have been considered to be a welcome therapeutic option for arthritis, the authors concluded, "&helliptheir potential (and differential) effect on blood pressure elevation requires caution in their use and warrants further investigation. Clinicians need to weigh the risks of improved gastrointestinal safety versus potential hazards of developing elevated blood pressure when considering the use of these agents, especially in the elderly population."

(Arch Intern Med. 2005 165. Available post-embargo at www.archinternmed.com.)

Editor's Note: Dr. Liew has been a consultant to Pfizer regarding cyclooxygenase 2 inhibitors, and Prof. Krum has been a consultant to Pfizer, Merck, and Novartis regarding cyclooxygenase 2 inhibitors. Mr. Haas currently receives assistance via a National Health and Medical Research Council Public Health Postgraduate Research Scholarship. Dr. Liew currently receives assistance via a Royal Australasian College of Physicians Postdoctoral Fellowship.


Allergic NSAID-Induced

Allergic NHRs are non–cross-reactive reactions, immunologically mediated based on immunoglobulin E (IgE) or T-cell response. These reactions are not dependent on COX-1 inhibition and can be induced by a single NSAID or by a class of NSAIDs with similar chemical structures. There are two predominant types of allergic NHRs, which include Célibataire NSAID-induced urticaria/angioedema, anaphylaxis, or both (SNIUAA) reactions and single NSAID-induced delayed reactions (SNIDRs). These reactions differ based on timing (acute or delayed) and are not associated with any underlying chronic disease states. 1

SNIUAA: SNIUAA reactions make up more than 20% of all NHRs and are characterized by urticaria, angioedema, or anaphylaxis following the ingestion of a single NSAID or NSAIDs with similar chemical structures. 9 Symptoms of SNIUAA generally occur acutely, within seconds to minutes. The timing and spectrum of symptoms associated with SNIUAA reactions are suggestive of a type 1 immunologic reaction, and specific IgE antibodies can usually be detected in skin tests of some patients. 1,26 All NSAIDs can cause SNIUAA reactions. Diclofenac and aspirin have been the most implicated NSAIDs in the U.S. 27

Diagnosis of SNIUAA is determined in patients without underlying cutaneous disease who have immediate reactions following ingestion of a single NSAID. To differentiate SNIUAA reactions from nonallergic reactions (e.g., NIUA), these patients can be given an oral challenge with a chemically unrelated strong COX-1 inhibitor. Strict avoidance of the culprit agent and agents with similar structures is highly recommended (Tableau 2). Patients with SNIUAA will be able to safely tolerate other NSAIDs with different chemical structures. Desensitization in this type of reaction is not well documented and is not recommended. 1,2

SNIDRs: Unlike SNIUAA reactions, SNIDRs are delayed reactions occurring 24 to 48 hours after the exposure to a single oral or topical NSAID. The exact prevalence of SNIDRs is unknown but is thought to be less than 5%. 1,9 The most common symptoms associated with this reaction are maculopapular eruptions, contact dermatitis, and photosensitivity reactions. Other severe cutaneous reactions—such as Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis and drug reaction with eosinophilia—and systemic symptoms can occur but are also less frequently induced in SNIDRs. 28 Clinical symptoms vary depending on the involved agent. For example, ibuprofen and naproxen are most frequently associated with maculopapular eruptions, while diclofenac and ketoprofen are more commonly associated with contact dermatitis. 3 Selective COX-2 inhibitors are more associated with severe cutaneous reactions. 29,30 Patients who experience SNIDRs should avoid the culprit NSAID and agents with similar chemical structures.


Cox-2 Inhibitors

Prostaglandins are made by two different enzymes, cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2). The prostaglandins made by the two different enzymes have slightly different effects on the body. COX-2 inhibitors are NSAIDs that selectively block the COX-2 enzyme and not the COX-1 enzyme. Blocking this enzyme impedes the production of prostaglandins by the COX-2 which is more often the cause the pain and swelling of inflammation and other painful conditions. Because they selectively block the COX-2 enzyme and not the COX-1 enzyme, these drugs are uniquely different from traditional NSAIDs which usually block both COX-1 and COX-2 enzymes.

For which conditions are Cox-2 inhibitors prescribed?

COX-2 inhibitors are used for treating:

Which COX-2 inhibitors are available in the United States?

Celecoxib (Celebrex) is the only COX-2 inhibitor available in the United States. It is available as a generic.

Rofecoxib (Vioxx) and valdecoxib (Bextra) were withdrawn from the market in 2004 and 2005, respectively, because they excessively increased the risk of heart attacks and strokes with long term use.

What are NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs)?

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a class of drugs that reduce inflammation but are different from steroids, another class of drugs that also reduces inflammation. NSAIDs reduce pain, fever, and swelling and are commonly prescribed for inflammation of the joints (arthritis) and other tissues, such as in tendinitis and bursitis. Examples of NSAIDs include:

NSAIDs are used frequently by millions of individuals for treatment of pain, fever and swelling caused by inflammatory conditions as well as for pain alone. NSAIDs work by blocking the production of prostaglandins, chemical messengers that often are responsible for the pain and swelling of inflammatory conditions.

The side effects of NSAIDs are listed below and are compared and contrasted with those of COX-2 inhibitors.

QUESTION

NSAIDs vs. COX-2 inhibitors, which is better?

COX-2 inhibitors impede prostaglandin production. COX-1 is an enzyme which is normally present in a variety of tissues in the body, including sites of inflammation and the stomach. Some of the prostaglandins made by COX-1 protect the inner lining of the stomach. Common NSAIDs such as aspirin block both COX-1 and COX-2 (see below). When the COX-1 enzyme is blocked, inflammation is reduced, but the protection of the lining of the stomach also is lost. This can cause stomach upset as well as ulceration and bleeding from the stomach and even the intestines.

The other cyclooxygenase, COX-2, also produces prostaglandins, but the COX-2 enzyme is located specifically in areas of the body that commonly are involved in inflammation but not in the stomach. When the COX-2 enzyme is blocked, inflammation is reduced however, since the COX-2 enzyme does not play a role in protecting the stomach or intestine, COX-2 specific NSAIDs do not have the same risk of injuring the stomach or intestines.

Older NSAIDs (for example, aspirin, ibuprofen, naproxen, etc.) all act by blocking the action of both the COX-1 and COX-2 enzymes. COX-2 inhibitors selectively block the COX-2 enzyme and therefore have a lower risk of causing ulcers of the stomach or intestine.