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B5. Protéoglycanes - Biologie

B5. Protéoglycanes - Biologie


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Certaines protéines sont tellement modifiées avec des CHO qu'elles contiennent plus de CHO que d'acides aminés. Certains des protéoglycanes contenaient également des groupes oligosaccharides N-liés.

Les PG peuvent être solubles et se trouvent dans la matrice extracellulaire ou sous forme de protéines membranaires intégrales. Compte tenu de la diversité des sucres et de l'étendue variable de la sulfatation, la partie CHO des PG fournit une incroyable variété de structures de liaison à ou près de la surface cellulaire. Un PG, le syndécan, se lie par son domaine intracellulaire au cytosquelette interne de la cellule, tout en interagissant avec une autre protéine - la fibronectine - dans la matrice extracellulaire. La fibronectine se lie également à d'autres molécules qui peuvent réguler la croissance cellulaire et d'autres interactions. Les PG agissent comme de la colle en reliant les fonctions extracellulaires et intracellulaires de la cellule. La plupart des protéines se lient aux PG via un motif de liaison PG de BBXB ou BBBXXB où B est un acide aminé basique. Certaines protéines se lient à des séquences spécifiques dans des GAG spécifiques. Par exemple, l'antithrombine 3, un inhibiteur de la coagulation sanguine, se lie spécifiquement à l'héparine, ce qui renforce son interaction avec la protéine de coagulation thrombine.


Chapitre 9 - Fonction biologique des glycosaminoglycanes

L'héparine a été découverte en 1916 et un produit purifié a été utilisé pour la première fois chez l'homme comme anticoagulant en 1935, et malgré le fait que la structure de l'acide hyaluronique ait été rapportée en 1950, il a fallu attendre les années 1970 pour que la structure moléculaire de la plupart des GAG soit démêlé et pas avant les années 1980 que l'implication des GAG dans la structure tissulaire (haute viscosité, faible compressibilité, rigidité) et dans de nombreuses fonctions biologiques telles que la reconnaissance cellulaire, l'adhésion, la migration, la prolifération, l'organogenèse, le contrôle de la reproduction, la différenciation, la croissance, les protéines le pliage, le métabolisme et le transport ont été reconnus. Les progrès de la glycobiologie ont démontré que les GAG, principalement sous forme de polysaccharides liés à la surface cellulaire, semblent être impliqués à presque tous les niveaux de la biologie cellulaire et de la pathogenèse. Il n'était donc pas surprenant qu'au milieu des années 1990, la recherche sur les glucides soit considérée comme l'un des sujets les plus brûlants. Les preuves disponibles n'ont pas fourni d'associations claires pour la plupart des GAG, entre une structure spécifique et une fonction biologique, conformément au principe physiologique et pharmacologique classique de l'interrelation « structure-action ». Tirer des conclusions claires est également entravé par le fait que la fonction des GAG peut également varier en fonction de leur taille ou du niveau de sulfatation. De plus, la caractérisation des GAG est difficile et délicate car ils sont constamment modifiés, non seulement in vivo mais aussi après leur isolement. La glycobiologie n'a pas encore répondu à ses attentes et est loin d'avoir atteint son plein potentiel pour démêler la fonction biologique de ces molécules extrêmement polyvalentes. Au contraire, les GAG ont le potentiel de fournir des cibles ou des molécules alternatives pour le développement de médicaments.


L'apolipoprotéine B est la principale apolipoprotéine des chylomicrons, des particules VLDL, Lp(a), IDL et LDL (LDL - communément appelée « mauvais cholestérol » en référence à la fois aux maladies cardiaques et aux maladies vasculaires en général), qui est responsable pour transporter les molécules de graisse (lipides), y compris le cholestérol, dans tout le corps vers toutes les cellules de tous les tissus. Bien que tous les rôles fonctionnels de l'ApoB dans les particules LDL (et toutes les plus grosses) restent quelque peu flous, il s'agit de la principale protéine organisatrice (de l'ensemble de la coquille complexe contenant/portant des molécules de graisse) des particules et est absolument nécessaire à la formation. de ces particules. Ce qui est également clair, c'est que l'ApoB sur la particule LDL agit comme un ligand pour les récepteurs LDL dans diverses cellules du corps (c'est-à-dire, de manière moins formelle, ApoB indique que les particules transportant les graisses sont prêtes à entrer dans toutes les cellules avec des récepteurs ApoB et à livrer les graisses transportées à l'intérieur. dans les cellules).

Grâce à des mécanismes que partiellement compris, des niveaux élevés d'ApoB, en particulier associés aux concentrations plus élevées de particules de LDL, sont le principal moteur des plaques qui causent des maladies vasculaires (athérosclérose), devenant généralement d'abord manifestement symptomatiques comme les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et de nombreuses autres complications à l'échelle du corps après des décennies de progression. Il existe des preuves considérables que les concentrations d'ApoB [5] [6] et en particulier le test RMN [7] (spécifique pour les concentrations de particules de LDL) sont des indicateurs supérieurs de la physiologie motrice des maladies vasculaires/cardiaques que le cholestérol total ou le cholestérol LDL (comme longtemps promu par le NIH à partir du début des années 1970). Cependant, principalement pour des raisons historiques de coût/complexité, le cholestérol et le LDL-cholestérol estimé par calcul restent le test lipidique le plus couramment promu pour le facteur de risque d'athérosclérose. L'ApoB est mesurée en routine à l'aide de tests immunologiques tels que ELISA ou néphélométrie. Des méthodes RMN raffinées et automatisées permettent des distinctions de mesure entre les nombreuses particules différentes d'ApoB.

Des niveaux élevés d'ApoB sont liés aux maladies cardiaques. L'hypobêtalipoprotéinémie est une maladie génétique qui peut être causée par une mutation du gène ApoB, APOB. L'abêtalipoprotéinémie est généralement causée par une mutation du gène MTP, MTP.

Mutations dans le gène APOB100 peut également provoquer une hypercholestérolémie familiale, une forme héréditaire (autosomique dominante) de trouble métabolique Hypercholestérolémie.

Les informations les plus pertinentes concernant l'homologue d'ApoB de souris, mapoB, proviennent d'études sur des souris. Les souris surexprimant mapoB ont des niveaux accrus de « mauvais cholestérol » LDL et des niveaux réduits de « bon cholestérol » HDL. [8] Les souris ne contenant qu'une seule copie fonctionnelle du gène mApoB montrent l'effet inverse, étant résistantes à l'hypercholestérolémie. Les souris ne contenant aucune copie fonctionnelle du gène ne sont pas viables. [9]

La protéine est présente dans le plasma sous 2 isoformes principales, ApoB48 et ApoB100. Le premier est synthétisé exclusivement par l'intestin grêle, le second par le foie. [10] ApoB-100 est le plus grand du groupe de protéines apoB, composé de 4563 acides aminés. [10] Les deux isoformes sont codées par APOB et par un seul transcrit d'ARNm de plus de 16 kb. ApoB48 est généré lorsqu'un codon d'arrêt (UAA) au niveau du résidu 2153 est créé par édition d'ARN. Il semble y avoir un trans-gène d'épissage tissu-spécifique agissant qui détermine quelle isoforme est finalement produite. [ citation requise ] Alternativement, il existe des preuves qu'un cis-l'élément agissant plusieurs milliers de pb en amont détermine quelle isoforme est produite. [ citation requise ]

En raison de l'édition de l'ARN, ApoB48 et ApoB100 partagent une séquence N-terminale commune, mais ApoB48 manque de la région de liaison au récepteur LDL C-terminal d'ApoB100. En fait, l'ApoB48 est ainsi appelée car elle constitue 48% de la séquence de l'ApoB100.

ApoB 48 est une protéine unique aux chylomicrons de l'intestin grêle. Une fois que la plupart des lipides du chylomicron ont été absorbés, ApoB48 retourne au foie en tant que partie du reste du chylomicron, où il est endocytosé et dégradé.

Avantages Modifier

Rôle dans le système immunitaire inné Modifier

Les lipoprotéines de très basse densité et les lipoprotéines de basse densité interfèrent avec le système de détection du quorum qui régule à la hausse les gènes requis pour les infections invasives. Staphylococcus aureus infection. Le mécanisme d'antagonisme consiste à lier ApoB, à un S. aureus phéromone auto-inductrice, empêchant la signalisation par son récepteur. Les souris déficientes en ApoB sont plus sensibles aux infections bactériennes invasives. [11]

Effets indésirables Modifier

Rôle dans la résistance à l'insuline Modifier

La surproduction d'apolipoprotéine B peut entraîner un stress du réticulum endoplasmique induit par les lipides et une résistance à l'insuline dans le foie. [12]

Rôle dans les lipoprotéines et l'athérosclérose Modifier

L'ApoB100 est présente dans les lipoprotéines d'origine hépatique (VLDL, IDL, LDL [13] ). Il est important de noter qu'il existe une molécule d'ApoB100 par lipoprotéine d'origine hépatique. Par conséquent, en utilisant ce fait, on peut quantifier la numéro des particules de lipoprotéines en notant la concentration totale d'ApoB100 dans la circulation. Puisqu'il y a un et un seul ApoB100 par particule, le nombre de particules est reflété par la concentration en ApoB100. La même technique peut être appliquée à des classes individuelles de lipoprotéines (par exemple LDL) et ainsi permettre de compter eux aussi.

Il est bien établi que les niveaux d'ApoB100 sont associés à la maladie coronarienne, ils en sont un bien meilleur prédicteur que les concentrations de LDL-C. [14] [15] Raison : Le LDL-C ne reflète pas les concentrations réelles de particules et le cholestérol ne peut pas se dissoudre ou se déplacer (dans l'eau) sans particules pour le transporter. Un moyen simple de comprendre cette observation est le fait que l'ApoB100, une par particule, reflète la concentration réelle des particules de lipoprotéines (indépendamment de leur taux de cholestérol ou d'autres lipides). De cette façon, on peut comprendre que le nombre de particules de lipoprotéines contenant ApoB100 qui peuvent transporter des lipides dans les parois artérielles est un déterminant clé, moteur de l'athérosclérose et des maladies cardiaques.

Une façon d'expliquer ce qui précède est de considérer qu'un grand nombre de particules de lipoprotéines, et, en particulier, un grand nombre de particules LDL, conduisent à une compétition au niveau du récepteur ApoB100 (c'est-à-dire du récepteur LDL) des cellules périphériques. Étant donné qu'une telle compétition prolongera le temps de séjour des particules de LDL dans la circulation, cela peut conduire à une plus grande opportunité pour elles de subir une oxydation et/ou d'autres modifications chimiques. De telles modifications peuvent diminuer la capacité des particules à être éliminées par le récepteur LDL classique et/ou augmenter leur capacité à interagir avec les récepteurs dits « scavenger ». Le résultat net est le shunt des particules de LDL vers ces récepteurs charognards. Les récepteurs charognards se trouvent généralement sur les macrophages, les macrophages chargés de cholestérol étant mieux connus sous le nom de « cellules de mousse ». Les cellules spumeuses caractérisent les lésions athéroscléreuses. En plus de ce mécanisme possible de génération de cellules spumeuses, une augmentation des niveaux de particules LDL modifiées chimiquement peut également conduire à une augmentation des dommages endothéliaux. Cela se produit en raison de l'effet toxique des LDL modifiées sur l'endothélium vasculaire ainsi que de sa capacité à la fois à recruter des cellules effectrices immunitaires et à favoriser l'activation des plaquettes.

L'étude INTERHEART a révélé que le rapport ApoB100 / ApoA1 est plus efficace pour prédire le risque de crise cardiaque, chez les patients ayant eu un infarctus aigu du myocarde, que la mesure ApoB100 ou ApoA1 seule. [16] (ApoA1 est la principale protéine HDL. [17] ) Dans la population générale, cela reste incertain bien que dans une étude récente, ApoB était le marqueur de risque le plus fort pour les événements cardiovasculaires. [18] Une petite étude suggère que, ajoutés au traitement à la fluvastatine, des acides gras oméga 3 par jour, contenant 460 mg d'E-EPA et 380 mg d'E-DHA (esters éthyliques), peuvent réduire l'ApoB48 chez les diabétiques hyperlipémiques de type 2. [19]

Cliquez sur les gènes, les protéines et les métabolites ci-dessous pour accéder aux articles respectifs. [§ 1]

L'expression de APOB est régulée par des éléments de régulation cis dans l'APOB 5′ UTR et 3′ UTR. [25]

L'ARNm de cette protéine est soumis à une édition d'ARN spécifique au site de la Cytidine en Uridine (C à U). ApoB100 et ApoB48 sont codés par le même gène, cependant, les différences dans les protéines traduites ne sont pas dues à un épissage alternatif mais sont dues à l'événement d'édition d'ARN spécifique au tissu. L'édition de l'ARNm d'ApoB a été le premier exemple d'édition observé chez les vertébrés. [26] L'édition de l'ARNm d'ApoB se produit chez tous les mammifères placentaires. [27] L'édition se produit après la transcription, car les polynucléotides naissants ne contiennent pas de nucléosides édités. [28]

Tapez Modifier

L'édition C à U de l'ARNm d'ApoB nécessite un complexe d'édition ou holoenzyme (éditosome) constitué de l'enzyme d'édition C à U, de l'enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B, du polypeptide catalytique 1 (ApoBEC-1) ainsi que d'autres facteurs auxiliaires. ApoBEC-1 est une protéine qui chez l'homme est codée par le APOBEC1 gène. [29] [1] C'est un membre de la famille des cytidines désaminases. ApoBEC-1 seul n'est pas suffisant pour l'édition de l'ARNm d'ApoB [30] et nécessite au moins un de ces facteurs auxiliaires, le facteur de complémentation APOBEC1 (A1CF) [31] pour que l'édition se produise. A1CF contient 3 répétitions non identiques. Il agit comme la sous-unité de liaison à l'ARN et dirige ApoBEC-1 vers l'ARNm d'ApoB en aval de la cytidine éditée. [32] D'autres facteurs auxiliaires sont connus pour faire partie de l'holoenzyme. Certaines de ces protéines ont été identifiées. il s'agit de la CUG binding protein 2 (CUGBP2), [33] SYNCRIP (glycine-arginine-tyrosine-rich RNA binding protein, GRY-RBP), [34] heterogenous Nuclear ribonucleoprotein (hnRNP)-C1, [35] ApoBEC-1 binding protéine (ABBP)1, ABBP2, [36] protéine de liaison régulatrice d'épissage de type KH (KSRP), anthogène 4 associé à Bcl-2 (BAG4), [37] et facteur auxiliaire (AUX)240. [38] Toutes ces protéines ont été identifiées à l'aide de tests de détection et il a été démontré qu'elles interagissent avec l'ARN ApoBEC-1, A1CF ou ApoB. La fonction de ces protéines auxiliaires dans le complexe d'édition est inconnue. En plus d'éditer l'ARNm d'ApoB, l'éditeur ApoBEC-1 édite également l'ARNm de NF1. L'édition d'ARNm de l'ARNm d'ApoB est l'exemple le mieux défini de ce type d'édition d'ARN C à U chez l'homme.

Emplacement Modifier

Bien qu'il s'agisse d'un transcrit de 14 000 résidus, une seule cytidine est ciblée pour l'édition. Dans l'ARNm d'ApoB, une séquence constituée de 26 nucléotides nécessaires à l'édition est trouvée. C'est ce qu'on appelle le motif d'édition. Ces nucléotides (6662–6687) ont été déterminés comme étant essentiels par des expériences de mutagenèse spécifique à un site. [39] Une portion de 11 nucléotides de cette séquence 4-5 nucléotides en aval du site d'édition est une région importante connue sous le nom de séquence d'amarrage. [40] Une région appelée élément espaceur se trouve entre 2 et 8 nucléotides entre le nucléoside édité et cette séquence d'amarrage. [41] Il existe également une séquence régulatrice 3′ vers le site d'édition. On pense que le site actif d'ApoBEC-1, le composant catalytique de l'holoenzyme d'édition, se lie à une région riche en AU de la séquence d'amarrage à l'aide de l'ACF pour lier le complexe à l'ARNm. [42] Le résidu cytidine édité est situé au nucléotide 6666 situé dans l'exon 26 du gène. L'édition sur ce site entraîne un changement de codon d'un codon glutamine (CAA) à un codon stop inframe (UAA). [26] La modélisation informatique a détecté que l'édition a lieu, la Cytidine éditée est située dans une boucle. [40] La sélection de la cytidine éditée dépend également fortement de cette structure secondaire de l'ARN environnant. Il existe également des indications que cette région de boucle est formée entre la séquence d'amarrage et la région régulatrice 3' de l'ARNm d'ApoB. [43] On pense que la structure secondaire prédite formée par l'ARNm d'ApoB permet le contact entre le résidu à éditer et le site actif d'APOBEC1 ainsi que la liaison de l'ACF et d'autres facteurs auxiliaires associés à l'éditosome.

Règlement Modifier

L'édition de l'ARNm d'ApoB chez l'homme est régulée par les tissus, ApoB48 étant la principale protéine ApoB de l'intestin grêle chez l'homme. Il se produit en moindre quantité dans le côlon, les reins et l'estomac avec la version non éditée. [44] L'édition est également réglementée par le développement, la version non éditée n'étant traduite qu'au début du développement, mais la forme éditée augmente pendant le développement dans les tissus où l'édition peut se produire. [45] [46] Il a été démontré que les niveaux d'édition d'ARNm d'ApoB varient en réponse aux changements de régime. exposition à des niveaux d'alcool et d'hormones. [47] [48] [49]

Conservation Modifier

L'édition de l'ARNm d'ApoB se produit également chez les souris et les rats. Contrairement aux humains, l'édition se produit dans le foie des souris et des rats jusqu'à une fréquence de 65%. [50] Il n'a pas été observé chez les oiseaux ou les espèces inférieures. [51]

Conséquences Modifier

Modifier la structure

La modification entraîne un changement de codon créant un codon d'arrêt dans le cadre conduisant à la traduction d'une protéine tronquée, ApoB48. Ce codon d'arrêt entraîne la traduction d'une protéine dépourvue de l'extrémité carboxyle contenant le domaine de liaison LDLR de la protéine. La protéine complète ApoB100 qui possède près de 4500 acides aminés est présente dans les VLDL et LDL. Étant donné que de nombreuses parties d'ApoB100 sont dans un état amphipathique, la structure de certains de ses domaines dépend des conditions lipidiques sous-jacentes. Cependant, il est connu d'avoir le même repliement global dans les LDL ayant cinq domaines principaux. Récemment, la première structure de LDL à la température du corps humain dans des conditions natives a été trouvée en utilisant la microscopie cryoélectronique à une résolution de 16 Angstrom. [52] Le repliement global d'ApoB-100 a été confirmé et une certaine hétérogénéité dans la structure locale de ses domaines a été cartographiée.

Fonction Modifier

L'édition est limitée aux transcrits exprimés dans l'intestin grêle. Cette version plus courte de la protéine a une fonction spécifique à l'intestin grêle. La fonction principale de l'ApoB100 exprimé par le foie sur toute sa longueur est un ligand pour l'activation du LDL-R. Cependant, l'édition a pour résultat une protéine dépourvue de cette région de liaison LDL-R de la protéine. Cela modifie la fonction de la protéine et de la protéine ApoB48 plus courte en tant que fonctions spécifiques par rapport à l'intestin grêle. ApoB48 est identique à l'amino-terminal 48% d'ApoB100. [53] La fonction de cette isoforme est dans l'absorption des graisses de l'intestin grêle et est impliquée dans la synthèse, l'assemblage et la sécrétion de chylomicrons. Ces chylomicrons transportent les lipides alimentaires vers les tissus tandis que les chylomicrons restants ainsi que les lipides résiduels associés sont absorbés en 2 à 3 heures par le foie via l'interaction de l'apolipoprotéine E (ApoE) avec les récepteurs des lipoprotéines. C'est la protéine ApoB dominante dans l'intestin grêle de la plupart des mammifères. C'est une protéine clé dans la voie exogène du métabolisme des lipoprotéines. Les protéines intestinales contenant ApoB48 sont métabolisées en particules résiduelles de chylomicrons qui sont absorbées par les récepteurs résiduels.


Contenu

Desmoplasie vient du grec ancien δεσμός desmos, "noeud", "lien" et πλάσις plasique, "formation". Il est généralement utilisé dans la description des tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes.

La néoplasie est le terme médical utilisé pour les tumeurs bénignes et malignes, ou toute croissance cellulaire ou tissulaire anormale, excessive, non coordonnée et autonome.

La desmoplasie fait référence à la croissance du tissu conjonctif dense ou du stroma. [2] Cette croissance est caractérisée par une faible cellularité avec un stroma hyalinisé ou sclérotique et une infiltration désorganisée des vaisseaux sanguins. [3] Cette croissance est appelée réponse desmoplastique et se produit à la suite d'une blessure ou d'une néoplasie. [2] Cette réponse est couplée à une malignité dans les néoplasies non cutanées, et à des tumeurs bénignes ou malignes si elles sont associées à des pathologies cutanées. [3]

L'hétérogénéité des cellules cancéreuses tumorales et des cellules stromales combinée à la complexité du tissu conjonctif environnant suggère que la compréhension du cancer par l'analyse génomique des cellules tumorales n'est pas suffisante [4] l'analyse des cellules avec le tissu stromal environnant peut fournir des données plus complètes et significatives.

Structure tissulaire normale et réponse de la plaie Modifier

Les tissus normaux sont constitués de cellules parenchymateuses et de cellules stromales. Les cellules parenchymateuses sont les unités fonctionnelles d'un organe, tandis que les cellules stromales fournissent la structure de l'organe et sécrètent la matrice extracellulaire en tant que tissu conjonctif de soutien. [3] Dans les tissus épithéliaux normaux, les cellules épithéliales, ou cellules parenchymateuses de l'épithélium, sont des cellules polaires hautement organisées. [5] Ces cellules sont séparées des cellules stromales par une membrane basale qui empêche ces populations cellulaires de se mélanger. [5] Un mélange de ces types de cellules est reconnu, normalement, comme une plaie, comme dans l'exemple d'une coupure à la peau. [6] La métastase est un exemple d'état pathologique dans lequel une brèche de la barrière de la membrane basale se produit. [7]

Le cancer commence par des cellules qui se développent de manière incontrôlable, généralement à la suite d'un changement interne ou de mutations oncogènes au sein de la cellule. [8] Le cancer se développe et progresse à mesure que le microenvironnement subit des changements dynamiques. [9] La réaction stromale dans le cancer est similaire à la réaction stromale induite par une blessure ou une réparation de plaie : augmentation de la production et de la sécrétion d'ECM et de facteur de croissance, qui provoquent par conséquent la croissance du tissu. [10] En d'autres termes, le corps réagit de la même manière à un cancer qu'à une plaie, provoquant la formation d'un tissu cicatriciel autour du cancer. En tant que tel, le stroma environnant joue un rôle très important dans la progression du cancer. L'interaction entre les cellules cancéreuses et le stroma tumoral environnant est donc bidirectionnelle, et le soutien cellulaire mutuel permet la progression de la malignité.

Facteurs de croissance pour la vascularisation, la migration, la dégradation, la prolifération Modifier

Le stroma contient des composants de la matrice extracellulaire tels que les protéoglycanes et les glycosaminoglycanes qui sont fortement chargés négativement, en grande partie à cause des régions sulfatées, et se lient aux facteurs de croissance et aux cytokines, agissant comme un réservoir de ces cytokines. [5] Dans les tumeurs, les cellules cancéreuses sécrètent des enzymes dégradant la matrice, telles que les métalloprotéinases matricielles (MMP) qui, une fois clivées et activées, dégradent la matrice, libérant ainsi des facteurs de croissance qui signalent la croissance des cellules cancéreuses. [11] Les MMP dégradent également l'ECM pour fournir un espace pour que le système vasculaire se développe vers la tumeur, pour que les cellules tumorales migrent et pour que la tumeur continue à proliférer. [3]

Mécanismes sous-jacents Modifier

On pense que la desmoplasie a un certain nombre de causes sous-jacentes. Dans l'hypothèse du stroma réactif, les cellules tumorales provoquent la prolifération des fibroblastes et la sécrétion subséquente de collagène. [3] Le collagène nouvellement sécrété est similaire à celui du collagène dans la formation de cicatrices - agissant comme un échafaudage pour l'infiltration des cellules sur le site de la blessure. [12] De plus, les cellules cancéreuses sécrètent des enzymes dégradant la matrice pour détruire la MEC des tissus normaux, favorisant ainsi la croissance et le caractère invasif de la tumeur. [3] Le cancer associé à un stroma réactif est généralement un diagnostic de mauvais pronostic. [3]

L'hypothèse du changement stromal induit par la tumeur prétend que les cellules tumorales peuvent se dédifférencier en fibroblastes et, elles-mêmes, sécréter plus de collagène. [3] Cela a été observé dans le mélanome desmoplasique, dans lequel les cellules tumorales sont phénotypiquement fibroblastiques et expriment positivement les gènes associés à la production d'ECM. [13] Cependant, les desmoplasies bénignes ne présentent pas de dédifférenciation des cellules tumorales. [3]

Caractéristiques de la réponse stromale desmoplastique Modifier

Une réponse desmoplastique est caractérisée par des cellules stromales plus grosses avec une augmentation des fibres extracellulaires et immunohistochimiquement par la transformation de cellules de type fibroblastique en un phénotype myofibroblastique. [2] Les cellules myofibroblastiques dans les tumeurs sont différenciées des fibroblastes pour leur coloration positive de l'actine des muscles lisses (SMA). [2] En outre, une augmentation des collagènes fibrillaires totaux, des fibronectines, des protéoglycanes et de la ténascine C sont distinctives de la réponse stromale desmoplastique dans plusieurs formes de cancer. [14] Il a été démontré que l'expression de la ténascine C par les cellules cancéreuses du sein permet la métastase aux poumons et provoque l'expression de la ténascine C par les cellules stromales tumorales environnantes. [15] De plus, la ténascine C se trouve également abondamment dans la desmoplasie des tumeurs pancréatiques. [16]

Différenciation des cicatrices Modifier

Alors que les cicatrices sont associées à la réponse desmoplastique de divers cancers, toutes les cicatrices ne sont pas associées à des néoplasmes malins. [3] Les cicatrices matures sont généralement des faisceaux de collagène épais disposés horizontalement avec une paucicellularité, des vaisseaux sanguins verticaux et aucun appendice. [3] Ceci se distingue de la desmoplasie par l'organisation du tissu, les appendices et l'orientation des vaisseaux sanguins. Les cicatrices immatures sont plus difficiles à distinguer en raison de leur origine néoplasique. [3] Ces cicatrices sont hypercellulaires avec la présence de fibroblastes, de myofibroblastes et de certaines cellules immunitaires. [3] Les cicatrices immatures peuvent être distinguées de la desmoplasie par une coloration immunohistochimique des tumeurs biopsiées qui révélera le type et l'organisation des cellules présentes ainsi que si un traumatisme récent s'est produit dans le tissu. [17]


Base moléculaire des interactions avec l'héparine

La base moléculaire de la liaison des CXCL1, CXCL5, CXCL7 et CXCL8 humains et des souris KC/mCXCL1 et MIP2/mCXCL2 aux oligosaccharides d'héparine a été caractérisée par spectroscopie RMN en solution (53 ° x 201355, 68 ° ° 201372). Les GAG sont acides et les chimiokines ELR sont basiques, ce qui indique que les interactions électrostatiques et de liaison H jouent un rôle majeur dans le processus de liaison. Les déplacements chimiques RMN des amides du squelette sont sensibles à leur environnement. Par conséquent, les changements de déplacement chimique induits par la liaison ont été utilisés pour identifier les résidus d'interface de liaison GAG, qui ont ensuite été utilisés pour générer des modèles du complexe chimiokine-GAG à l'aide du logiciel d'amarrage HADDOCK. Ces études ont utilisé des oligosaccharides d'un disaccharide à un 26 mer, et les résultats ont indiqué qu'un octasaccharide ou plus est nécessaire pour capturer l'interface de liaison. Les oligosaccharides plus courts étaient inefficaces pour identifier tous les résidus de liaison en raison d'une liaison plus faible, car l'affinité de liaison diminue avec la diminution de la taille. Ces études ont également indiqué que (i) la dimérisation et la liaison au GAG sont couplées et que le dimère se lie au GAG avec une affinité plus élevée (ii) l'interface de liaison est étendue et plastique (iii) les interactions électrostatiques et de liaison H médient l'affinité et la spécificité (iv) les lysines (Lys) dominent sur les arginines (Arg) à l'interface de liaison et (v) les géométries de liaison aux GAG diffèrent entre les chimiokines.


Résumé

Objectif- Dans les lésions athérosclérotiques humaines, des mastocytes dégranulés se trouvent à proximité des cellules spumeuses des macrophages. Les granules des mastocytes contiennent de la tryptase, une sérine protéase tétramère nécessitant des glycosaminoglycanes pour la stabilisation. Aucun inhibiteur endogène n'a été décrit pour la tryptase, et les fonctions physiologiques de l'enzyme sont mal comprises. Ici, nous avons étudié les effets de la tryptase humaine sur l'intégrité des lipoprotéines de haute densité (HDL)3 et sur sa capacité à libérer le cholestérol des cellules spumeuses de macrophages de souris en culture.

Méthodes et résultats— Incubation des HDL3 avec la tryptase a conduit à la dégradation de ses apolipoprotéines. La tryptase a principalement dégradé une sous-fraction quantitativement mineure des HDL3 qui est pauvre en lipides, présente une mobilité électrophorétique pré-β et contient soit l'apolipoprotéine A-I soit l'apolipoprotéine A-IV comme seule apolipoprotéine. De plus, la tryptase a provoqué des changements fonctionnels dans les HDL3 en détruisant sa capacité à favoriser l'efflux de cholestérol à haute affinité à partir des cellules spumeuses des macrophages, c'est-à-dire le composant pré-β-HDL-dépendant du processus. Les protéoglycanes aortiques humains ont augmenté la capacité de la tryptase à protéolyser les HDL3, suggérant que la matrice extracellulaire riche en protéoglycanes de l'intima artérielle fournit un environnement approprié pour les actions extracellulaires de la tryptase.

Conclusion— En épuisant la pré-β-HDL, la tryptase des mastocytes peut altérer l'étape initiale du transport inverse du cholestérol et favorisera ensuite l'accumulation cellulaire de cholestérol au cours de l'athérogenèse.


Resonant_Therapy-Molecular_Biology_18

La plupart des fréquences sonores utilisées dans ces enregistrements
correspondent soit à la masse molaire soit à un scalaire équivalent
octave des produits connexes.

Cet ouvrage est dédié au domaine public et
peuvent être reproduits sans autorisation.

* AN-2728 est un médicament contenant du bore pour le psoriasis et la dermatite atopique
(Eczéma atopique). C'est un inhibiteur de la phosphodiestérase-4, agissant principalement sur
phosphodiestérase 4B (PDE4B). L'inhibition de la PDE4B semble supprimer la
libération de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFalfa), interleukine-12 (IL-12), IL-23
et d'autres cytokines, protéines supposées être impliquées dans la réponse immunitaire
et l'inflammation. Peut être utile pour le traitement de la dermatite atopique,
psoriasis, anxiété, amélioration de la fonction cognitive, prévention et/ou aide
les gens surmontent le SSPT, et peut-être compensant la probabilité de neurodégénérescence
maladies.

* AN2728 plus facteur RPTPsigma ou récepteur protéine tyrosine phosphatase sigma
(canal droit), est fortement exprimé à la surface des fibroblastes
les synoviocytes, des cellules spécialisées qui tapissent l'intérieur des articulations fournissant
lubrification et réparation des blessures articulaires. Normalement, RPTPsigma se repose tranquillement sur
la surface des synoviocytes. Il est maintenu inactif par son interaction avec
assemblages spécialisés glucides-protéines appelés protéoglycanes, qui sont
cloutant la surface des cellules à haute densité. Une fois libéré des protéoglycanes
adhérence, RPTPsigma passe à l'action et affaiblit la capacité des personnes arthritiques
synoviocytes pour envahir agressivement le cartilage de l'articulation. Voir les détails ci-dessus
pour AN2728 (canal gauche). Produits biologiques ciblant les synoviocytes en combinaison
avec des traitements qui suppriment le système immunitaire, comme le méthotrexate ou
anti-TNF, peut traiter les trois aspects de la polyarthrite rhumatoïde : articulations enflées
en raison de l'inflammation, des lésions du cartilage et des lésions osseuses.

* L'ataxie télangiectasie mutée (ATM) est une protéine kinase sérine/thréonine qui
est recruté et activé par les cassures double brin de l'ADN. Il phosphoryle
plusieurs protéines clés qui initient l'activation du point de contrôle des dommages à l'ADN,
conduisant à l'arrêt du cycle cellulaire, à la réparation de l'ADN ou à l'apoptose. La protéine porte le nom
le trouble Ataxie télangiectasie causée par des mutations de l'ATM. Le type sauvage
Le gène ATM est exprimé à un niveau 4 fois plus élevé dans les testicules humains par rapport à
cellules somatiques (telles que les fibroblastes cutanés). Chez la souris comme chez l'homme, l'ATM
carence entraîne l'infertilité féminine et masculine. Expression ATM déficiente
provoque une perturbation méiotique sévère au cours de la prophase I.
La réparation des cassures double brin (DSB) de l'ADN médiée par l'ATM a été identifiée comme un
cause probable du vieillissement des ovocytes murins et humains. Expression du gène ATM,
ainsi que d'autres gènes de réparation DSB clés, diminue avec l'âge chez la souris et l'homme
ovocytes et ce déclin s'accompagne d'une augmentation des DSB dans
follicules. Ces résultats indiquent que la recombinaison homologue à médiation ATM
la réparation est une fonction cruciale de la méiose.

* La bétaméthasone-dexchlorphéniramine est un médicament contenant de la bétaméthasone et
maléate de dexchlorphéniramine pour traiter les affections allergiques. La bétaméthasone est un
stéroïde pour soulager les démangeaisons et l'inflammation tandis que le maléate de dexchlorphéniramine est
un antihistaminique pour traiter l'urticaire.

* La centrobine est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène CNTROB. C'est un
protéine associée au centriole qui se localise asymétriquement sur la fille
centriole, et est nécessaire pour la duplication du centriole et la cytokinèse. Suppression
de la protéine spécifique du centriole fille Centrobin (CNB) permet à la fille
centrioles pour servir de corps basaux. Ainsi, les neurones appauvris en CNB présentent deux
cils, la norme, qui est calquée par le centriole mère et un deuxième
un modèle par le centriole fille duquel CNB a été retiré.
Inversement, les centrioles mères conçus pour transporter le CNB ne peuvent pas fonctionner comme basal
corps et, par conséquent, les neurones modifiés de cette façon ne peuvent pas assembler les cils. Dans
l'homme, le manque de cils, ou des cils qui ne fonctionnent pas bien, sont à l'origine d'un
longue liste de troubles, appelés ciliopathies, qui incluent la polydactylie,
obesity, respiratory dysfunction, hearing impairment, and many others.

* CRF or Corticotropin-releasing factor is a potent and efficacious agent in
protecting skin against experimental thermal injury. Inhibits the edema and
protein extravasation produced by heat applied.

* CZEN-002 a dimeric octamer derived peptide from alfa-melanocyte-stimulating
hormone used as anti-inflammatory and vulvovaginal candidiasis.

* Cabozantinib is a small molecule inhibitor of the tyrosine kinases c-Met and
VEGFR2, and has been shown to reduce tumor growth, metastasis, and angiogenesis.

* Celebrex (right) plus Gabapentin (left). Celebrex is a COX-2 selective
nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It is used to treat the signs and
symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, acute
pain in adults, painful menstruation, and juvenile rheumatoid arthritis in
patients two years or older. Gabapentin is a medication used as an
anticonvulsant and analgesic. Originally it was developed to treat epilepsy,
and is currently used to relieve neuropathic pain and restless leg syndrome. Ce
is recommended as a first line agent for the treatment of neuropathic pain
arising from diabetic neuropathy, post-herpetic neuralgia, and central
neuropathic pain.

* Chlorophyll helps control hunger and cravings, controls body odor, encourages
healing, promotes cleansing, protects DNA against fried foods, has a potent
antioxidant action, a promising potential for cancer therapy, it is effective
against candida albicans, relieves systemic redness and swelling, and promotes
healthy iron levels. The recording presents chlorophylls A, B, C1 and C2.

* DIM (3,3'-diindolylmethane) is a compound that previously has been found to
have cancer preventive properties. DIM has been studied as a cancer prevention
agent for years, now there is indication that DIM can also act as a radiation protector.

* Danegaptide, a small modified dipeptide, has been identified as a potent and
selective second generation gap junction modifier. Gap junction uncoupling can
alter conduction pathways and promote cardiac re-entry mechanisms that
potentiate many supraventricular arrhythmias, such as atrial fibrillation (AF)
and atrial flutter (AFL). Gap junction modifier GAP-134, showed consistent
efficacy on measures of conduction and AF/AFL inducibility in the canine
sterile pericarditis model. GAP-134 is a pharmalogical agent with a favorable
clinical safety profile and potential antiarrhythmic efficacy.

* Ghrelin210 is an endogenous host-defence peptide to treat airway
inflammation, chronic respiratory infection and cystic fibrosis.

* Guanabenz acts by temporarily blocking the reactivation of a protein known as
eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2alfa). When deactivated,
eIF2alfa initiates the stress response pathway. Blocking its reactivation
results in a prolonged stress response and provides protection against cell
death. The researchers hypothesize that guanabenz stimulates a protective
cascade – because fewer oligodendrocytes die, less immune cells are recruited
to the brain, which results in a decreased inflammatory response and
preservation of myelin levels. Gunabenz is an alfa agonist of the alfa-2
adrenergic receptor that is used as an antihypertensive drug. It is used to
treat high blood pressure (hypertension). Guanabenz also prevents myelin loss
and alleviates clinical symptoms of multiple sclerosis (MS) in animal models.
The drug appears to enhance an innate cellular mechanism that protects myelin-
producing cells against inflammatory stress, and points to new avenues for the
development of new, protective therapies against MS.

* KG5 increases the DNA-damaging effects of radiation and certain
chemotherapies. KG5 targets the RAF pathway which is used by tumor cells to
protect DNA from damage. It may improve the outcomes of those patients
suffering from aggressive cancers that can become resistant to chemotherapy and
radiation treatments.

* MCB-613 is an activator of the steroid receptor coactivators (SRC-1, SRC-2,
and SRC-3). MCB-613 kills human breast, prostate, lung, and liver cancer cells,
while sparing normal cells. MCB-613 reduces tumor growth without causing
toxicity. The toxic effect of the drug is due to the accumulation of unfolded
proteins in the ER. The inability of the ER to cope with such a large number of
proteins causes a state of stress to develop that stimulates production of
toxic ROS species and the destruction of the cell. MCB-613 is a candidate drug
that destroys cancer cells by stimulating them to produce more proteins than
the cells can actually process was shown to kill a wide variety of cancer cells
in culture and to inhibit tumor growth in animal models, it works in multiple
types of cancers.

* Moroidin is a mitotic inhibitor it interrupts the polymerization of tubulin
during the formation of the mitotic spindle. If no spindle forms, then there is
no alignment or segregation of chromatids during mitosis, so no cell division.
More mitoses, more cell divisions. More divisions, more cells. Too many more
cells = cancer.

* OP-145 is a synthetic 24-mer peptide derived from LL-37 for binding to
lipopolysaccharides or lipoteichoic acid used in chronic bacterial middle ear
infection.

* Omiganan is an anti-inflammatory peptide used for severe acne and rosacea.

* PAC-113 is a synthetic 12-mer peptide derived from histatin 3 and histatin 5
for oral candidiasis.

* PLEKHA7 factor recruits the so-called "microprocessor complex" (association
of DROSHA and DGCR8 proteins) to a growth-inhibiting site (apical zonula
adherens) in epithelial cells instead of sites at basolateral areas of
cell–cell contact containing tyrosine-phosphorylated p120 and active Src.
Recruitment to the latter sites disrupts miRNAs regulation, causing tumorigenic
growth. Restoring normal miRNA levels in tumor cells can reverse that aberrant
cell growth. Loss of the apical PLEKHA7-microprocessor complex is an early and
somewhat universal event in cancer. In most human tumor samples this apical
structure is absent, although E-cadherin and p120 are still present. Cette
produces the equivalent of a speeding car that has a lot of gas (the bad p120)
and no brakes (the PLEKHA7-microprocessor complex).

* RB-1 factor can allow for the regrowth of cells in the inner ear and
potentially restore hearing and balance caused by the loss of sensory hair
cellules. Noise is one of the most common causes of hearing loss. Balance is
heavily affected by the loss of these cells. Some individuals who have lost a
significant amount of sensory hair cells in the vestibular organs, the part of
the inner ear controlling balance and equilibrium, are unable to walk on their
own two feet any longer. After a two-week period of lessening the expression of
the RB1 gene in transgenic mice, inner-ear cells have regrown without adverse
side effects previously observed in other retinoblastoma mouse models. Les
protein encoded by this gene is a negative regulator of the cell cycle and was
the first tumor suppressor gene found. The encoded protein also stabilizes
constitutive heterochromatin to maintain the overall chromatin structure.
Defects in this gene are a cause of childhood cancer retinoblastoma (RB),
bladder cancer, and osteogenic sarcoma.

* Royalactin or MRJP1 factor is the active ingredient in royal jelly. Major
royal jelly protein 1 induces the differentiation of honeybee larvae into
queens.

* TLR3 factor which in other contexts plays a fundamental role in recognizing
some disease-causing organisms and activating the immune system, during
wounding also activates the genes IL6 and STAT3 to promote hair follicle
regeneration. TLR3 also activates other molecules involved in hair development,
including the Wnt and Shh signaling pathways and a gene called EDAR, which
makes the protein ectodysplasin and plays an important role in skin development.

* TP-508 is a specific 23 amino acid peptide representing a receptor-binding
domain of thrombin reverses damaging effects of radiation by increasing stem
cell proliferation and the 'stemness potential' of intestinal crypts. TP508
could be an effective nuclear countermeasure to delay mortality and increase
the number of survivors following a nuclear incident. The TP508 region of
thrombin activates cells following injury to initiate tissue repair and protect
cells from damage caused by hypoxia or radiation. Recent animal studies and
human clinical trials with TP508 show significant improvement in healing and
revascularization of dermal wounds and bone fractures. The peptide drug TP508
was developed for use in stimulating repair of skin, bone and muscle tissues.
It has previously been shown to begin tissue repair by stimulating proper blood
flow, reducing inflammation and reducing cell death. In human clinical trials,
the drug has been reported to increase healing of diabetic foot ulcers and
wrist fractures with no drug-related adverse events.

* Ticagrelor is a platelet aggregation inhibitor drug. Ticagrelor is indicated
for the prevention of thrombotic events (for example stroke or heart attack) in
people with acute coronary syndrome or myocardial infarction with ST elevation.
There is no high quality evidence for the use of ticagrelor in non-ST elevation
acute coronary syndrome. The normal course of ST segment reflects a certain
sequence of muscular layers undergoing repolarization and certain timing of
this activity. When the cardiac muscle is damaged or undergoes a pathological
process (e.g. inflammation), its contractile and electrical properties change.
Usually, this leads to early repolarization, or premature ending of the systole.

* Tranexamic acid is a synthetic analog of the amino acid lysine. It is used to
treat or prevent excessive blood loss during surgery and in various medical
conditions or disorders (helping hemostasis). Tranexamic acid has been found to
decrease the risk of death in people who have significant bleeding due to
trauma. However, its benefit only appears to be within the first three hours.
Used also as firstline nonhormonal treatment of dysfunctional uterine bleeding,
and heavy bleeding associated with uterine fibroids. In obstetrics, tranexamic
acid is used after delivery to reduce bleeding, often with syntocinon/oxytocin
and fundal massage. In hemophilia, tranexamic acid is also useful in the
treatment of bleeding as a second line treatment after factor VIII in patients
(e.g. tooth extraction). Tranexamic acid has shown to provide rapid and
sustained lightening in melasma by decreasing melanogenesis in epidermal
melanocytes. TXA has been shown to be effective in reducing risk of secondary
hemorrhage outcomes in patients with traumatic hyphema -blood in the front
(anterior) chamber of the eye.

* Tylotoin peptide was found to exert the ability to promote wound healing with
epidermal growth factor (EGF). In a murine model of a full thickness dermal
wound, Tylotoin directly enhances the motility and proliferation of
keratinocytes, vascular endothelial cells and fibroblasts, resulting in
accelerated re-epithelialization and granulation tissue formation in the wound
placer. Tylotoin also promotes the release of transforming growth factor beta1
and interleukin 6, which are essential in the wound healing response.

* Varenicline is a drug used to treat nicotine addiction. Varenicline is a
nicotinic receptor partial agonist —it stimulates nicotine receptors more
weakly than nicotine itself does. In this respect it is similar to cytisine and
different from the nicotinic antagonist, bupropion, and nicotine replacement
therapies (NRTs) like nicotine patches and nicotine gum. As a partial agonist
it both reduces cravings for and decreases the pleasurable effects of
cigarettes and other tobacco products. Through these mechanisms it can assist
some patients to quit smoking.

* hLF 1–11 is a cationic peptide fragment comprising amino-terminal
amino acids 1–11 of human lactoferricin to treat bacteraemia and fungal
infections in immuno-compromised haematopoetic stem cell transplant recipients.


Contenu

Vitronectin is a 54 kDa glycoprotein, consisting of 478 amino acid residues. About one-third of the protein's molecular mass is composed of carbohydrates. On occasion, the protein is cleaved after arginine 379, to produce two-chain vitronectin, where the two parts are linked by a disulfide bond. No high-resolution structure has been determined experimentally yet, except for the N-terminal domain.

The protein consists of three domains:

  • The N-terminalSomatomedin B domain (1-39)
  • A central domains with hemopexin homology (131-342)
  • A C-terminal domain (residues 347-459) also with hemopexin homology.

Several structures has been reported for the Somatomedin B domain. The protein was initially crystallized in complex with one of its physiological binding partners: the Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and the structure solved for this complex. [11] Subsequently two groups reported NMR structures of the domain. [12] [13]

The somatomedin B domain is a close-knit disulfide knot, with 4 disulfide bonds within 35 residues. Different disulfide configurations had been reported for this domain [14] [15] [16] but this ambiguity has been resolved by the crystal structure. [16]

Homology models have been built for the central and C-terminal domains. [16]


Contenu

Until the late 1970s, hyaluronic acid was described as a "goo" molecule, a ubiquitous carbohydrate polymer that is part of the extracellular matrix. [11] For example, hyaluronic acid is a major component of the synovial fluid, and was found to increase the viscosity of the fluid. Along with lubricin, it is one of the fluid's main lubricating components.

Hyaluronic acid is an important component of articular cartilage, where it is present as a coat around each cell (chondrocyte). When aggrecan monomers bind to hyaluronan in the presence of HAPLN1 (hyaluronanic acid and proteoglycan link protein 1), large, highly negatively charged aggregates form. These aggregates imbibe water and are responsible for the resilience of cartilage (its resistance to compression). The molecular weight (size) of hyaluronan in cartilage decreases with age, but the amount increases. [12]

A lubricating role of hyaluronan in muscular connective tissues to enhance the sliding between adjacent tissue layers has been suggested. A particular type of fibroblasts, embedded in dense fascial tissues, has been proposed as being cells specialized for the biosynthesis of the hyaluronan-rich matrix. Their related activity could be involved in regulating the sliding ability between adjacent muscular connective tissues. [13]

Hyaluronic acid is also a major component of skin, where it is involved in repairing tissue. When skin is exposed to excessive UVB rays, it becomes inflamed (sunburn) and the cells in the dermis stop producing as much hyaluronan, and increase the rate of its degradation. Hyaluronan degradation products then accumulate in the skin after UV exposure. [14]

While it is abundant in extracellular matrices, hyaluronan also contributes to tissue hydrodynamics, movement and proliferation of cells, and participates in a number of cell surface receptor interactions, notably those including its primary receptors, CD44 and RHAMM. Upregulation of CD44 itself is widely accepted as a marker of cell activation in lymphocytes. Hyaluronan's contribution to tumor growth may be due to its interaction with CD44. Receptor CD44 participates in cell adhesion interactions required by tumor cells.

Although hyaluronan binds to receptor CD44, there is evidence hyaluronan degradation products transduce their inflammatory signal through toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4, or both TLR2 and TLR4 in macrophages and dendritic cells. TLR and hyaluronan play a role in innate immunity.

There are limitations including the in vivo loss of this compound limiting the duration of effect. [15]

Wound repair Edit

As a major component of the extracellular matrix, hyaluronic acid has a key role in tissue regeneration, inflammation response, and angiogenesis, which are phases of skin wound repair. [16] As of 2016, however, reviews of its effect on wound healing in burns, diabetic foot ulcers or surgical skin repairs show only limited positive clinical research evidence. [16] Hyaluronic acid combines with water and swells to form a gel, making it useful in skin treatments as a dermal filler for facial wrinkles its effect lasts for about 6 to 12 months, and treatment has regulatory approval from the US Food and Drug Administration. [17]

Granulation Edit

Granulation tissue is the perfused, fibrous connective tissue that replaces a fibrin clot in healing wounds. It typically grows from the base of a wound and is able to fill wounds of almost any size it heals. HA is abundant in granulation tissue matrix. A variety of cell functions that are essential for tissue repair may attribute to this HA-rich network. These functions include facilitation of cell migration into the provisional wound matrix, cell proliferation, and organization of the granulation tissue matrix. Initiation of inflammation is crucial for the formation of granulation tissue therefore, the pro-inflammatory role of HA as discussed above also contributes to this stage of wound healing.

Cell migration Edit

Cell migration is essential for the formation of granulation tissue. [18] The early stage of granulation tissue is dominated by a HA-rich extracellular matrix, which is regarded as a conducive environment for the migration of cells into this temporary wound matrix. [18] HA provides an open hydrated matrix that facilitates cell migration, whereas, in the latter scenario, directed migration and control of related cell mechanisms are mediated via the specific cell interaction between HA and cell surface HA receptors. [18] It forms links with several protein kinases associated with cell locomotion, for example, extracellular signal-regulated kinase, focal adhesion kinase, and other non-receptor tyrosine kinases. [18] During fetal development, the migration path through which neural crest cells migrate is rich in HA. HA is closely associated with the cell migration process in granulation tissue matrix, and studies show that cell movement can be inhibited, at least partially, by HA degradation or blocking HA receptor occupancy. [18]

By providing the dynamic force to the cell, HA synthesis has also been shown to associate with cell migration. [18] Basically, HA is synthesized at the plasma membrane and released directly into the extracellular environment. [18] This may contribute to the hydrated microenvironment at sites of synthesis, and is essential for cell migration by facilitating cell detachment. [18]

Skin healing Edit

HA plays an important role in the normal epidermis. HA also has crucial functions in the reepithelization process due to several of its properties. These include being an integral part of the extracellular matrix of basal keratinocytes, which are major constituents of the epidermis its free-radical scavenging function, and its role in keratinocyte proliferation and migration.

In normal skin, HA is found in relatively high concentrations in the basal layer of the epidermis where proliferating keratinocytes are found. [19] CD44 is collocated with HA in the basal layer of epidermis where additionally it has been shown to be preferentially expressed on plasma membrane facing the HA-rich matrix pouches. [20] Maintaining the extracellular space and providing an open, as well as hydrated, structure for the passage of nutrients are the main functions of HA in epidermis. A report found HA content increases in the presence of retinoic acid (vitamin A). [19] The proposed effects of retinoic acid against skin photo-damage and photoaging may be correlated, at least in part, with an increase of skin HA content, giving rise to increased tissue hydration. It has been suggested that the free-radical scavenging property of HA contributes to protection against solar radiation, supporting the role of CD44 acting as a HA receptor in the epidermis.

Epidermal HA also functions as a manipulator in the process of keratinocyte proliferation, which is essential in normal epidermal function, as well as during reepithelization in tissue repair. In the wound healing process, HA is expressed in the wound margin, in the connective tissue matrix, and collocating with CD44 expression in migrating keratinocytes.

Hyaluronic acid has been FDA-approved to treat osteoarthritis of the knee via intra-articular injection. [21] A 2012 review showed that the quality of studies supporting this use was mostly poor, with a general absence of significant benefits, and that intra-articular injection of HA could possibly cause adverse effects. [22] A 2020 meta-analysis found that intra-articular injection of high molecular weight HA improved both pain and function in people with knee osteoarthritis. [23]

Dry, scaly skin, such as that caused by atopic dermatitis, may be treated with lotion or another skin product containing sodium hyaluronate as its active ingredient. [24] Hyaluronic acid has been used in various formulations to create artificial tears [25] to treat dry eye. [26]

Hyaluronic acid is a common ingredient in skin care products. Hyaluronic acid is used as a dermal filler in cosmetic surgery. [27] It is typically injected using either a classic sharp hypodermic needle or a micro-cannula. Complications include the severing of nerves and microvessels, pain, and bruising. In some cases, hyaluronic acid fillers can result in a granulomatous foreign body reaction. [28]

Hyaluronic acid is a polymer of disaccharides, which are composed of -glucuronic acid and N-acetyl--glucosamine, linked via alternating β-(1→4) and β-(1→3) glycosidic bonds. Hyaluronic acid can be 25,000 disaccharide repeats in length. Polymers of hyaluronic acid can range in size from 5,000 to 20,000,000 Da in vivo. The average molecular weight in human synovial fluid is 3–4 million Da, and hyaluronic acid purified from human umbilical cord is 3,140,000 Da [5] other sources mention average molecular weight of 7 million Da for synovial fluid. [4] Hyaluronic acid also contains silicon, ranging 350–1,900 μg/g depending on location in the organism. [29]

Hyaluronic acid is energetically stable, in part because of the stereochemistry of its component disaccharides. Bulky groups on each sugar molecule are in sterically favored positions, whereas the smaller hydrogens assume the less-favorable axial positions.

Hyaluronic acid is synthesized by a class of integral membrane proteins called hyaluronan synthases, of which vertebrates have three types: HAS1, HAS2, and HAS3. These enzymes lengthen hyaluronan by repeatedly adding -glucuronic acid and N-acetyl--glucosamine to the nascent polysaccharide as it is extruded via ABC-transporter through the cell membrane into the extracellular space. [30] The term fasciacyte was coined to describe fibroblast-like cells that synthesize HA. [31] [32]

Hyaluronic acid synthesis has been shown to be inhibited by 4-methylumbelliferone (hymecromone), a 7-hydroxy-4-methylcoumarin derivative. [33] This selective inhibition (without inhibiting other glycosaminoglycans) may prove useful in preventing metastasis of malignant tumor cells. [34] There is feedback inhibition of hyaluronan synthesis by low-molecular-weight hyaluronan (<500 kDa) at high concentrations, but stimulation by high-molecular-weight hyaluronan (>500 kDa), when tested in cultured human synovial fibroblasts. [35]

Bacillus subtilis recently has been genetically modified to culture a proprietary formula to yield hyaluronans, [36] in a patented process producing human-grade product.

Fasciacyte Edit

A fasciacyte is a type of biological cell that produces hyaluronan-rich extracellular matrix, and modulates the gliding of muscle fasciae. [31]

Fasciacytes are fibroblast-like cells found in fasciae. They are round-shaped with rounder nuclei, and have less elongated cellular processes when compared with fibroblasts. Fasciacytes are clustered along the upper and lower surfaces of a fascial layer.

Fasciacytes produce hyaluronan, which regulates fascial gliding. [31]

Hyaluronic acid can be degraded by a family of enzymes called hyaluronidases. In humans, there are at least seven types of hyaluronidase-like enzymes, several of which are tumor suppressors. The degradation products of hyaluronan, the oligosaccharides and very low-molecular-weight hyaluronan, exhibit pro-angiogenic properties. [37] In addition, recent studies showed hyaluronan fragments, not the native high-molecular weight molecule, can induce inflammatory responses in macrophages and dendritic cells in tissue injury and in skin transplant. [38] [39]

Hyaluronic acid can also be degraded via non-enzymatic reactions. These include acidic and alkaline hydrolysis, ultrasonic disintegration, thermal decomposition, and degradation by oxidants. [40]

Hyaluronic acid is derived from hyalos (Greek for vitreous, meaning ‘glass-like’) [ citation requise ] and uronic acid because it was first isolated from the vitreous humour and possesses a high uronic acid content. Le terme hyaluronate refers to the conjugate base of hyaluronic acid. Since the molecule typically exists in vivo in its polyanionic form, it is most commonly referred to as hyaluronan.

Hyaluronic acid was first obtained by Karl Meyer and John Palmer in 1934 from the vitreous body in a cow's eye. [41] The first hyaluronan biomedical product, Healon, was developed in the 1970s and 1980s by Pharmacia, and approved for use in eye surgery (i.e., corneal transplantation, cataract surgery, glaucoma surgery, and surgery to repair retinal detachment). Other biomedical companies also produce brands of hyaluronan for ophthalmic surgery. [ citation requise ]

Native hyaluronic acid has a relatively short half-life (shown in rabbits) [42] so various manufacturing techniques have been deployed to extend the length of the chain and stabilise the molecule for its use in medical applications. The introduction of protein-based cross-links, [43] the introduction of free-radical scavenging molecules such as sorbitol, [44] and minimal stabilisation of the HA chains through chemical agents such as NASHA (non-animal stabilised hyaluronic acid) [45] are all techniques that have been used to preserve its shelf life. [46]

In the late 1970s, intraocular lens implantation was often followed by severe corneal edema, due to endothelial cell damage during the surgery. It was evident that a viscous, clear, physiologic lubricant to prevent such scraping of the endothelial cells was needed. [47] [48]

The name "hyaluronan" is also used for a salt. [49]

Hyaluronan is used in treatment of articular disorders in horses, in particular those in competition or heavy work. It is indicated for carpal and fetlock joint dysfunctions, but not when joint sepsis or fracture are suspected. It is especially used for synovitis associated with equine osteoarthritis. It can be injected directly into an affected joint, or intravenously for less localized disorders. It may cause mild heating of the joint if directly injected, but this does not affect the clinical outcome. Intra-articularly administered medicine is fully metabolized in less than a week. [50]

Note that, according to Canadian regulation, hyaluronan in HY-50 preparation should not be administered to animals to be slaughtered for horse meat. [51] In Europe, however, the same preparation is not considered to have any such effect, and edibility of the horse meat is not affected. [52]

Naked mole rats have very high molecular weight hyaluronan (6–12 MDa) that has been shown to give them resistance to cancer. [53] This large HA is due to both differently sequenced HAS2 and lower HA degradation mechanisms.

Due to its high biocompatibility and its common presence in the extracellular matrix of tissues, hyaluronan is gaining popularity as a biomaterial scaffold in tissue engineering research. [54] [55] [56] In particular, a number of research groups have found hyaluronan's properties for tissue engineering and regenerative medicine are significantly improved with cross-linking, producing a hydrogel. The pioneering work on crosslinked hyaluronan derivatives was initiated by a small research group headed by Prof. Aurelio Romeo in the late 1980s. [57] [58] Crosslinking allows a researcher to form a desired shape, as well as to deliver therapeutic molecules, into a host. [59] Hyaluronan can be crosslinked by attaching thiols (trade names: Extracel, HyStem), [59] methacrylates, [60] hexadecylamides (trade name: Hymovis), [61] and tyramines (trade name: Corgel). [62] Hyaluronan can also be crosslinked directly with formaldehyde (trade name: Hylan-A) or with divinylsulfone (trade name: Hylan-B). [63]

Due to its ability to regulate angiogenesis by stimulating endothelial cells to proliferate, hyaluronan can be used to create hydrogels to study vascular morphogenesis. [64] These hydrogels have properties similar to human soft tissue, but are also easily controlled and modified, making HA very suitable for tissue-engineering studies. For example, HA hydrogels are appealing for engineering vasculature from endothelial progenitor cells by using appropriate growth factors such as VEGF and Ang-1 to promote proliferation and vascular network formation. Vacuole and lumen formation have been observed in these gels, followed by branching and sprouting through degradation of the hydrogel and finally complex network formation. The ability to generate vascular networks using HA hydrogels leads to opportunities for in vivo and clinical applications. Une in vivo study, where HA hydrogels with endothelial colony forming cells were implanted into mice three days after hydrogel formation, saw evidence that the host and engineered vessels joined within 2 weeks of implantation, indicating viability and functionality of the engineered vasculature. [65]

Hyaluronic acid-mediated drug delivery system was deemed useful for targeting inflammatory skin diseases condition. [66]


Conclusion

The ability of HSV to productively infect a wide range of hosts and cell types suggests that HSV has evolved to use multiple receptors and pathways to facilitate entry into multiple cell types. Regardless of HSV entry receptors or pathways utilized, HSV entry into host cell has common features among various routes of virus entry, including HSV fusion with the plasma membrane of the host cell. This indicates that HSV might recognize structural features of receptors that are conserved among various human and animal cell types. The presence of multiple entry receptors and pathways could be the reason of the wide range of hosts and cell types that can be infected by HSV. However this does not answer questions like: what dictates the utilized entry pathway and cellular receptors by HSV? This is particularly important in situations where more than one entry receptor is available for the virus to use on the host cell surface. Moreover, do the various combinations of gB and gD receptors utilized by HSV affect the entry and/or the infection process? Answers to such questions require conducting more studies to fully understand the process of HSV entry into host cell.

Recent advances in the field of HSV cellular receptors and HSV entry glycoproteins' structures, interactions and functions have broadened our understanding of HSV entry into the cell. Such advances will definitely help in the process of developing potent HSV vaccines and anti-HSV drugs. The huge prevalence of HSV in the human population worldwide which increases the risk of acquiring HSV related diseases, including blindness, genital herpes, encephalitis, meningitis, especially in immune compromised patients and infants, urges for such development in the anti-HSV therapies.


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Commentaires:

  1. Tauzil

    C'est dommage que maintenant je ne peux pas exprimer - c'est très occupé. Je serai libéré - j'exprimerai nécessairement l'opinion.

  2. Aescby

    Je ne peux pas participer à la discussion en ce moment - je suis très occupé. Je vais certainement exprimer mon opinion très bientôt.

  3. Kajijinn

    Quels mots nécessaires ... super, une excellente idée

  4. Megami

    Tu te trompes. Je peux le prouver.Écrivez-moi dans PM, nous en discuterons.

  5. Ferdiad

    Post faisant autorité :), tentant ...



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