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Comment fonctionne le paracétamol ?


Hinz et al. 2008 a révélé que la COX-2 peut être inhibée par le paracétamol, ce qui est attribué à ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. Cependant, il existe d'autres affirmations plus récentes d'Andersson et al., 2011 qu'un métabolite intermédiaire toxique, le NAPQI, pourrait agir sur les récepteurs TRPA1 dans la moelle épinière. Bien que je sois vaguement conscient que l'objectif final est d'affecter les prostaglandines, pour moi au moins, il reste difficile de savoir comment cela se traduit par des analgésiques.

Il y a aussi d'autres théories que j'imagine.

Cette drogue extrêmement courante semble entourée de mystère. Je connais très peu la pharmacologie (évidemment!), donc un aperçu expert des théories populaires, et Pourquoi ils sont populaires, seraient grandement appréciés.

  • Quelles sont les théories les plus populaires en un mot ?
    • Pourquoi sont-ils une théorie populaire?
    • Quelle protéine est ciblée ?
    • Comment cette inhibition introduit-elle les propriétés analgésiques et antipyrétiques ?
  • Est-il possible que plusieurs théories soient correctes ?

  • Pourquoi le paracétamol est-il si peu connu ? Est-ce exceptionnellement difficile, ou est-ce la norme dans la recherche pharmaceutique de médicaments efficaces relativement anciens ? S'il n'est pas cassé, pourquoi le réparer !


Quelles sont les théories les plus populaires en un mot ?

À ce jour, le mécanisme d'action du paracétamol n'est pas entièrement compris. Il existe des preuves expérimentales, mais il est difficile de mettre les choses ensemble. Il est désormais clair que le paracétamol agit simultanément via au moins trois voies :

  • L'inhibition de la cyclo-oxygénase (COX)

Le principal mécanisme proposé est l'inhibition de la COX, elle est hautement sélective pour la COX-2.
Les COX sont des molécules impliquées dans le métabolisme de l'acide arachidonique (aa). Il catalyse la réaction pour former la prostaglandine H2, un composé pro-inflammatoire, à partir de aa. Le paracétamol, comme les autres AINS, bloque cette étape, réduisant ainsi la quantité de prostaglandine H2. La quantité réduite de prostaglandine H2 dans le SNC abaisse le point de consigne hypothalamique dans le centre de thermorégulation.

Les mécanismes exacts par lesquels la COX est inhibée dans diverses circonstances sont encore un sujet de discussion.

Certains auteurs affirment que le paracétamol agit en inhibant l'isoforme COX-3 - une variante d'épissage COX-1 - de la famille d'enzymes COX.
Ce variant s'exprime majoritairement dans le cerveau, c'est donc celui qui est censé être impliqué dans l'effet antalgique de ce composé.

Il existe une autre possibilité physiopathologique pour expliquer son action, à savoir : le paracétamol bloquerait la COX, mais dans un environnement inflammatoire où la concentration en peroxydes est élevée, le paracétamol lui-même est oxydé et donc inactif. Lorsqu'il fonde un environnement non inflammatoire, comme le SNC, il devient réduit et donc actif (il abaisse la température, il a une action anti-dolorifique, etc.).

  • La modulation du système cannabinoïde endogène, via son métabolite AM404, un composé qui inhibe la recapture du cannabinoïde/vanilloïde anandamide endogène par les neurones.

Le modèle COX peut assez bien expliquer l'action du paracétamol, bien qu'il ait été démontré un rôle important du système endocannabinoïde en dehors de la COX. Lorsque les récepteurs cannabinoïdes sont bloqués avec des antagonistes synthétiques, les effets analgésiques du paracétamol sont évités. Ceci est probablement dû à un métabolite actif du paracétamol, appelé AM404 et qui inhibe la recapture de l'anandamide.

La recapture de l'anandamide abaisse les niveaux synaptiques d'anandamide. Il en résulte un récepteur de la douleur plus activé (du moins le principal, appelé TRPV1, ou selon une ancienne nomenclature : récepteur vanilloïde). Les niveaux élevés d'anandamine, dus à l'inhibition de sa recapture, désensibilisent ce récepteur d'une manière similaire à la capsaïcine. De plus, ce métabolite actif (AM404) inhibe les canaux sodiques, ce comportement chimique est partagé avec la lidocaïne et la procaïne, deux anesthésiques courants.

Il a été démontré que ces deux actions en elles-mêmes réduisent la douleur et sont une explication possible du mécanisme d'action du paracétamol ; mais une autre activité spécifique de ce composé reste inexpliquée par ces deux modèles.

  • Agonisme des récepteurs de la sérotonine.

Il a été observé que ce composé peut réduire le rejet social chez l'homme. Cela ne peut pas être expliqué avec la modulation COX ou du système endocannabinoïde de type I. L'augmentation du comportement social chez la souris dosée au paracétamol, qui modélise une réduction de la réponse de rejet social chez l'homme, ne semble pas due à l'activité des récepteurs cannabinoïdes de type 1… Dans le modèle animal, elle semble résulter d'un agonisme des récepteurs de la sérotonine.

  • En dehors de ces caractéristiques principales, d'autres preuves sont en bibliographie.

En 2011, un débat s'est ouvert sur les revues scientifiques. Certains ont trouvé un indice sur le mécanisme analgésique du paracétamol, étant que les métabolites du paracétamol, par ex. NAPQI, agit sur les récepteurs TRPA1 dans la moelle épinière pour supprimer la transduction du signal des couches superficielles de la corne dorsale, pour soulager la douleur. Ces résultats ont été contestés dans un nouveau document d'hypothèse sur la façon dont le paracétamol pourrait agir. Cette deuxième étude concède que NAPQI est le métabolite actif mais que ce composé réactif devrait réagir non seulement avec le thiol de TRPA1, mais aussi avec tout autre nucléophile convenablement disponible qu'il rencontre. Cette large interaction avec les groupes thiol des protéases à cystéine, comme celles qui traitent les procytokines, pourrait être la cible d'effets analgésiques globaux, modifiant l'environnement global des cytokynes. Même s'il existe des preuves d'interaction médicament-corps avec formation de métabolites actifs et qu'il existe certains modèles d'action médicamenteuse, de nombreuses choses ne sont pas complètement clarifiées et le débat est toujours ouvert.

Pourquoi sont-ils une théorie populaire?

Sont populaires parce qu'ils sont basés sur des preuves expérimentales et cliniques. En outre, ces théories peuvent modéliser de nombreux effets biologiques de ce composé.

Quelle protéine est ciblée ?

Pas à tout moment, il peut être possible de réduire une interaction pharmacologique à ce niveau. Par exemple, dans une théorie, il inhibe une enzyme, la cyclooxygénase (COX) ; dans un autre modèle, des classes entières de molécules, les canaux sodiques, sont modulées… Malheureusement, bien souvent, lorsqu'il s'agit d'organismes vivants, il n'est pas possible d'offrir une explication mécanique et dure des choses.

Comment cette inhibition introduit-elle les propriétés analgésiques et antipyrétiques ?

Dans le modèle d'inhibition de la COX, les propriétés analgésiques peuvent s'expliquer par une affinité pour la COX3 ; et l'activité antipyrétique peut être due à la quantité réduite de prostaglandine E2 dans le SNC, dans le centre de thermorégulation, elle abaisse le point de consigne hypothalamique. Le modèle endocannabinoïde peut expliquer assez bien les actions anti-douleur, ainsi que l'interaction des récepteurs de la sérotonine et comportementale.

Est-il possible que plusieurs théories soient correctes ?

Oui, il existe un chevauchement substantiel entre les différents systèmes de réglementation, il est donc évident que le même produit chimique (ou certains de ses différents métabolites actifs) peut moduler différents systèmes.

Pourquoi le paracétamol est-il si peu connu ? Est-ce exceptionnellement difficile ou est-ce la norme dans la recherche pharmaceutique de médicaments efficaces relativement anciens ? S'il n'est pas cassé, pourquoi le réparer !

N'est-ce pas ce sujet difficile! On peut dire que c'est aussi délicat que n'importe quel sujet de pharmacologie clinique. Le problème est que de nombreux composés sont utilisés en clinique comme médicaments même si leur fonction moléculaire est inconnue s'ils sont sûrs et d'utilité prouvée. Cela est vrai pour le paracétamol ainsi que pour de nombreux autres médicaments, comme de nombreux agents anesthésiques comme le propofol.


Ibuprofène, paracétamol et COVID-19 : voici ce que vous devez savoir

Il y a eu récemment une certaine confusion quant à savoir si nous devrions ou non prendre de l'ibuprofène pour traiter les symptômes du COVID-19, en particulier après que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a changé sa position. Après avoir initialement recommandé aux gens d'éviter de prendre de l'ibuprofène pour traiter les symptômes de la nouvelle maladie à coronavirus, depuis le 19 mars, l'OMS ne recommande désormais plus d'éviter l'ibuprofène pour traiter les symptômes du COVID-19.

Le ministre français des Solidarités et de la Santé, Oliver Véran, a annoncé que la prise d'anti-inflammatoires pourrait être un facteur d'aggravation d'une infection au COVID-19. Crédit image : StockSnap.

La confusion a commencé après que le ministre français des Solidarités et de la Santé, Oliver Véran, a annoncé sur Twitter que la prise d'anti-inflammatoires (comme l'ibuprofène ou la cortisone) pourrait être un facteur d'aggravation d'une infection au COVID-19.

Il a recommandé de prendre plutôt du paracétamol pour traiter la fièvre associée.

Pour le moment, le NHS ne recommande de prendre du paracétamol pour les symptômes du COVID-19, même s'il admet qu'il n'existe aucune preuve solide montrant que l'ibuprofène aggrave les symptômes.

Le BMJ aussi déclare que l'ibuprofène doit être évité lors de la gestion des symptômes du COVID-19.

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Les AINS, y compris l'ibuprofène, ont normalement trois utilisations principales : ils aident à soulager l'inflammation, la douleur et la fièvre. Les gens peuvent également les prendre pour des affections inflammatoires telles que l'arthrite et pour la douleur. Cependant, le paracétamol peut également aider à traiter la douleur et la fièvre.

La fièvre est une température corporelle supérieure à la normale et est l'un des signes de COVID-19, avec une toux persistante et un essoufflement.

Le corps développe une fièvre en tant que mécanisme de défense, où le système immunitaire produit une chaîne de molécules qui disent au cerveau de produire et de conserver plus de chaleur à l'intérieur pour combattre l'infection.

Bien qu'avoir de la fièvre lors d'une infection fasse partie du mécanisme de défense de l'organisme, une augmentation importante de la température corporelle peut être fatale et doit être traitée.

Avoir de la fièvre est également inconfortable car elle s'accompagne souvent de frissons, de maux de tête, de nausées et de maux d'estomac.

Prendre un anti-inflammatoire comme l'ibuprofène ou le paracétamol fera baisser une température élevée en abaissant certaines des molécules de fièvre.

Cependant, les médecins qui ont comparé les deux en 2013 suggéré de prendre du paracétamol plutôt que de l'ibuprofène pour les infections pulmonaires normales car ils ont découvert que la maladie d'un petit nombre de personnes s'était aggravée avec l'ibuprofène.

Cette image au microscope électronique à balayage montre le SRAS-CoV-2 (jaune) isolé d'un patient aux États-Unis, émergeant de la surface de cellules (bleues/roses) cultivées en laboratoire. Crédit image : NIAID.

Source de préoccupation?

Certaines des raisons pour lesquelles on craint que la prise d'ibuprofène aggrave les symptômes du COVID-19 proviennent d'études antérieures qui ont montré que des personnes atteintes d'autres infections pulmonaires graves (telles que la pneumonie) a connu des symptômes plus graves et une maladie prolongée après avoir pris un AINS, y compris l'ibuprofène.

Mais il est difficile de dire si la prise d'ibuprofène dans ces cas provoque directement des symptômes plus graves et une maladie prolongée, ou si c'est parce que la prise d'ibuprofène ou d'autres anti-inflammatoires aide à gérer la douleur, ce qui peut masquer la gravité de la maladie et empêcher les gens de demander de l'aide. plus tôt – retarder le traitement.

Ou, cela pourrait être lié aux effets anti-inflammatoires de l'ibuprofène. Une théorie est que les médicaments anti-inflammatoires peuvent interférer avec une partie de la réponse immunitaire du corps, bien que cela ne soit pas prouvé pour l'ibuprofène.

Cependant, deux études françaises avertissent les médecins et les pharmaciens de ne pas administrer d'AINS lorsqu'ils voient des signes d'infections pulmonaires, et que les AINS ne doivent pas être administrés lorsque les enfants sont infectés par des virus.

Il n'y a pas d'accord sur les raisons pour lesquelles l'ibuprofène pourrait aggraver les infections pulmonaires, mais les deux études ont rapporté des résultats pires chez les patients qui avaient pris un AINS pour traiter leur maladie.

Une lettre récente à La Lancette suggéré que Les dommages de l'ibuprofène dans COVID-19 sont liés à son effet sur une enzyme dans le corps appelée enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) — bien que cela reste à prouver.

Cela a causé des inquiétudes supplémentaires pour les patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) pour des problèmes cardiaques existants.

Plusieurs organisations de premier plan ont à juste titre averti les patients de ne pas arrêter de prendre leurs médicaments habituels à la lumière de théories non confirmées.

Étant donné que le nouveau coronavirus est un nouveau type de virus, il n'existe actuellement aucune preuve prouvant que la prise d'ibuprofène sera nocive ou aggravera les symptômes du COVID-19.

La recherche dans ce domaine se développe rapidement, mais avec tant de désinformation sur l'utilisation de COVID-19 et d'ibuprofène, l'approche prudente consiste à éviter l'ibuprofène avec COVID-19 dans la mesure du possible - en particulier pour ceux qui ont des problèmes de santé préexistants.

Toute personne qui pense avoir le COVID-19 peuvent envisager d'utiliser du paracétamol au lieu de l'ibuprofène pour gérer leur fièvre, sauf indication contraire de leur médecin ou pharmacien.

Dans l'intervalle, le Comité britannique des médecines humaines et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ont été invités à examiner toutes les preuves pour comprendre l'impact de l'ibuprofène sur les symptômes du COVID-19.

Naturellement, les personnes qui ont déjà prescrit un anti-inflammatoire pour un problème de santé doivent demander l'avis de leur médecin et ne pas se contenter d'arrêter leur traitement.

Il convient toutefois de noter que l'ibuprofène et les AINS peuvent déclencher des ulcères d'estomac et des indigestions et pourraient ne pas convenir à certaines personnes souffrant de maladies cardiaques, de problèmes rénaux et hépatiques et d'asthme, ainsi qu'aux personnes de plus de 65 ans et à celles qui boivent plus d'alcool.

Ces médicaments ne doivent pas être utilisés chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle et les femmes essayant de tomber enceintes ou déjà enceintes.

Le paracétamol, qui peut également traiter la douleur et la fièvre, peut être préféré.

Même s'il faut jusqu'à une heure pour travailler, il est sans danger pour les femmes enceintes ou qui allaitent, et peut être pris avec ou sans nourriture.

Certaines personnes doivent prendre des précautions supplémentaires avec le paracétamol et devraient d'abord parler à leur médecin ou à leur pharmacien, par exemple s'ils ont des problèmes de foie ou de reins.

La dose habituelle de paracétamol pour les adultes est d'un ou deux comprimés de 500 milligrammes jusqu'à quatre fois en 24 heures, avec au moins quatre heures entre les doses. La plupart des gens utilisent un sirop pour donner du paracétamol aux enfants. La quantité à donner dépend de l'âge de votre enfant, mais encore une fois, le paracétamol ne doit être administré que jusqu'à quatre fois en 24 heures, avec au moins quatre heures entre les doses.

Les pharmacies manquent de paracétamol et certains magasins rationnent leurs ventes.

Pour les personnes présentant des symptômes, une boîte de 32 comprimés doit durer au moins quatre jours.

En cette période de crise, il est important que les gens s'assurent de ne pas stocker inutilement des médicaments et de priver d'autres personnes qui ont également besoin de paracétamol et d'autres médicaments vitaux.

Auteur : Parastou Donyai, professeur et directeur de la pratique pharmaceutique à l'Université de Reading.

Cet article a été initialement publié le La conversation .


Comment fonctionne la toxicité du paracétamol?

D'accord, c'est un peu étrange, je sais. Il y a beaucoup de bêtises concernant le paracétamol là-bas. Beaucoup pensent que son utilisation à long terme peut être mauvaise pour votre foie par exemple. Cependant, la vérité est que tout va bien tant que vous restez dans la plage thérapeutique.

J'étais au travail aujourd'hui (administrateur d'un cabinet médical) et j'ai scanné une lettre concernant un patient qui a tenté de se suicider en consommant 30 comprimés de paracétamol et s'est endormi. Apparemment, elle était ennuyée de s'être réveillée apparemment bien. Alors qu'est-il arrivé à ce patient? A-t-elle eu de la chance ?

De plus, s'il est sûr d'en prendre jusqu'à 8 par jour, la façon dont vous répartissez la dose tout au long de la journée est-elle importante ? Par exemple, pourrait-on en prendre 3 deux fois par jour à la place ? Pourquoi la posologie suggérée est-elle 2 quatre fois par jour ? Et si un individu en prenait 4 deux fois par jour ? Serait-ce dangereux ?

Il me semble que la toxicité du paracétamol fonctionne assez différemment de beaucoup d'autres surdoses de drogue?

Mais c'est fondamentalement ma question principale. S'il est acceptable d'avoir 4000 mg de paracétamol par jour, est-ce important de savoir comment cela se répartit au cours de la journée ? Quels peuvent être les effets à long terme de la prise de plus de 1000 mg toutes les 4 heures ?

C'est l'une de mes questions préférées sur la toxicité !

La raison pour laquelle cela semble différent des «autres cas» est qu'il est facile à faire malgré le fait qu'il s'agisse d'un médicament couramment utilisé et facile à obtenir.

Le paracétamol est absorbé par l'organisme et soulage les douleurs, les températures élevées, etc. Après que, comme de nombreux médicaments, il est métabolisé, en l'occurrence dans le foie. Cela signifie que la structure chimique est modifiée, l'inactivant et/ou la rendant plus facile à excréter. C'est un composé étranger, donc votre corps va l'éliminer.

Dans ce cas, le paracétamol lui-même est ne pas toxique. Cependant, l'un des 'métabolites' (quelque chose dans lequel il est métabolisé) l'est. Le paracétamol est initialement métabolisé en trois composés différents. NAPQI est toxique et endommage le foie.

Le NAPQI est généralement détoxifié rapidement dans le foie ("conjugaison GSH" dans le graphique), donc l'utilisation normale du paracétamol n'est pas nécessairement dangereuse. Pour les personnes avec très faible masse corporelle, il peut être.

Il existe différents types de surdosage. Vous pouvez accidentellement prendre plus que recommandé, par exemple en prenant lemsip et comprimés de paracétamol. Il existe des doses uniques excessives, telles que la prise de 30 comprimés à la fois. Et il y a aussi des excès doses échelonnées, c'est ce à quoi vous faites référence avec "4 deux fois par jour". Cela ne serait pas nécessairement mauvais en soi, car les gens qui prennent le lemsip et cocodamol et le paracétamol le fait efficacement. Malheureusement, les gens le font quand ils ne se sentent pas bien.

Maintenant, revenons à NAPQI. Il est généralement éliminé très rapidement, de sorte que vous n'obtenez des doses toxiques que lorsque vous dépassez la dose recommandée, mais cela peut être aussi bas que 75 mg/kg pour commencer à voir des effets toxiques. C'est normalement 150mg/kg. Pour 75mg/kg, c'est une dose de 5250mg pour un adulte, soit environ 11 comprimés de 500mg. Des doses de 10 à 15 g sont le moment où il commence généralement à devenir mortel. C'est parce que le foie ne peut pas travailler assez vite pour éliminer NAPQI, il continue donc à endommager votre foie. Même si vous prenez de fortes doses, vous ne mourrez pas instantanément - cela prend normalement 3 à 4 jours et vous pouvez vous sentir bien pendant cette période. C'est pourquoi il est extrêmement important de consulter un médecin après une surdose de paracétamol, "même si vous vous sentez bien"., comme le disent les paquets.

15 g de paracétamol, c'est 30 comprimés, cela pourrait donc être mortel, mais pas nécessairement. Les gens survivent à des overdoses massives par hasard.

Oui, cependant, il Est-ce que peu importe la façon dont vous répartissez les doses et le schéma posologique (combien et à quelle fréquence) est conçu de manière à le faire fonctionner mais à l'empêcher de vous tuer. Vous ne devriez pas doubler les doses de paracétamol pour le "faire fonctionner plus longtemps".

Remarque intéressante, la consommation d'alcool peut réduire la quantité de dommages que votre foie peut subir et les alcooliques devraient donc éviter la consommation de paracétamol.


Contenu

La biosynthèse du glutathion implique deux étapes dépendantes de l'adénosine triphosphate :

  • D'abord, gamma-glutamylcystéine est synthétisée à partir de L-glutamate et cystéine. Cette conversion nécessite l'enzyme glutamate-cystéine ligase (GCL, glutamate cystéine synthase). Cette réaction est l'étape limitante de la synthèse du glutathion. [3]
  • Deuxièmement, la glycine est ajoutée à l'extrémité C-terminale de gamma-glutamylcystéine. Cette condensation est catalysée par la glutathion synthétase.

Alors que toutes les cellules animales sont capables de synthétiser le glutathion, la synthèse du glutathion dans le foie s'est avérée essentielle. Les souris knock-out GCLC meurent dans le mois suivant la naissance en raison de l'absence de synthèse hépatique de GSH. [4] [5]

La liaison gamma-amide inhabituelle dans le glutathion le protège de l'hydrolyse par les peptidases. [6]

Occurrence Modifier

Le glutathion est le thiol le plus abondant dans les cellules animales, allant de 0,5 à 10 mM. Il est présent à la fois dans le cytosol et les organites. [6]

Les humains synthétisent le glutathion, mais pas quelques eucaryotes, dont les Fabaceae, Entamoeba, et Giardia. Les seules archées qui fabriquent du glutathion sont les halobactéries. Certaines bactéries, telles que les cyanobactéries et les protéobactéries, peuvent biosynthétiser le glutathion. [7] [8]

Le glutathion existe à l'état réduit (GSH) et oxydé (GSSG). Le rapport du glutathion réduit au glutathion oxydé dans les cellules est une mesure du stress oxydatif cellulaire [9] [10] où l'augmentation du rapport GSSG-à-GSH indique un stress oxydatif plus important. Dans les cellules et les tissus sains, plus de 90 % du pool total de glutathion est sous forme réduite (GSH), le reste sous forme disulfure (GSSG). [11]

A l'état réduit, le groupe thiol du résidu cystéinyle est une source d'un équivalent réducteur. Du disulfure de glutathion (GSSG) est ainsi généré. L'état oxydé est converti en état réduit par le NADPH. [12] Cette conversion est catalysée par la glutathion réductase :

NADPH + GSSG + H2O → 2 GSH + NADP + + OH −

Antioxydant Modifier

Le GSH protège les cellules en neutralisant (c'est-à-dire en réduisant) les espèces réactives de l'oxygène. [13] [6] Cette conversion est illustrée par la réduction des peroxydes :

2 GSH + R2O2 → GSSG + 2 ROH (R = H, alkyle)

Règlement Modifier

Outre la désactivation des radicaux et des oxydants réactifs, le glutathion participe à la protection des thiols et à la régulation redox des protéines thiol cellulaires sous stress oxydatif par la protéine S-glutathionylation, une modification post-traductionnelle du thiol régulée par redox. La réaction générale implique la formation d'un disulfure asymétrique à partir de la protéine protégeable (RSH) et du GSH : [14]

Le glutathion est également utilisé pour la détoxification du méthylglyoxal et du formaldéhyde, des métabolites toxiques produits sous stress oxydatif. Cette réaction de détoxification est réalisée par le système glyoxalase. La glyoxalase I (EC 4.4.1.5) catalyse la conversion du méthylglyoxal et du glutathion réduit en S--lactoyl-glutathion. La glyoxalase II (EC 3.1.2.6) catalyse l'hydrolyse de S--lactoyl-glutathion en glutathion et -acide lactique.

Il maintient les antioxydants exogènes tels que les vitamines C et E dans leurs états réduits (actifs). [15] [16] [17]

Métabolisme Modifier

Parmi les nombreux processus métaboliques auxquels il participe, le glutathion est nécessaire à la biosynthèse des leucotriènes et des prostaglandines. Il joue un rôle dans le stockage de la cystéine. Le glutathion améliore la fonction de la citrulline dans le cadre du cycle de l'oxyde nitrique. [18] C'est un cofacteur et agit sur la glutathion peroxydase. [19]

Conjugaison Modifier

Le glutathion facilite le métabolisme des xénobiotiques. Les enzymes glutathion S-transférase catalysent sa conjugaison aux xénobiotiques lipophiles, facilitant leur excrétion ou leur métabolisme ultérieur. [20] Le processus de conjugaison est illustré par le métabolisme de N-acétyle-p-benzoquinone imine (NAPQI). NAPQI est un métabolite réactif formé par l'action du cytochrome P450 sur le paracétamol (acétaminophène). Le glutathion se conjugue à NAPQI, et l'ensemble résultant est excrété.

Neurotransmetteurs potentiels Modifier

Le glutathion, ainsi que le glutathion oxydé (GSSG) et le S-nitrosoglutathion (GSNO), se lient au site de reconnaissance du glutamate des récepteurs NMDA et AMPA (via leurs fragments γ-glutamyl). Le GSH et le GSSG peuvent être des neuromodulateurs. [21] [22] [23] À des concentrations millimolaires, le GSH et le GSSG peuvent également moduler l'état redox du complexe récepteur NMDA. [22] Le glutathion se lie et active les récepteurs ionotropes, ce qui en fait potentiellement un neurotransmetteur. [24]

Le GSH active le récepteur purinergique P2X7 de Müller glia, induisant des signaux transitoires calciques aigus et la libération de GABA à la fois par les neurones rétiniens et les cellules gliales. [25] [26]

Dans les plantes Modifier

Chez les plantes, le glutathion est impliqué dans la gestion du stress. C'est un composant du cycle glutathion-ascorbate, un système qui réduit le peroxyde d'hydrogène toxique. [27] C'est le précurseur des phytochélatines, oligomères de glutathion qui chélatent les métaux lourds comme le cadmium. [28] Le glutathion est nécessaire pour une défense efficace contre les agents pathogènes des plantes tels que Pseudomonas syringae et Phytophthora brassicae. [29] L'adénylyl-sulfate réductase, une enzyme de la voie d'assimilation du soufre, utilise le glutathion comme donneur d'électrons. D'autres enzymes utilisant le glutathion comme substrat sont les glutarédoxines. Ces petites oxydoréductases sont impliquées dans le développement des fleurs, l'acide salicylique et la signalisation de défense des plantes. [30]

La biodisponibilité systémique du glutathion consommé par voie orale est faible car le tripeptide est le substrat des protéases (peptidases) du tube digestif, et en raison de l'absence d'un transporteur de glutathion au niveau de la membrane cellulaire. [31] [32] Dans une autre étude, les chercheurs ont rapporté que la supplémentation en glutathion à long terme offre une protection contre les dommages oxydatifs. Dans cette étude, une supplémentation orale de 500 mg de GSH a non seulement augmenté le GSH érythrocytaire, mais a également diminué de manière significative la 8-OHdG en trois mois chez les personnes diabétiques âgées (âgées de plus de 55 ans) [33]

Étant donné que la supplémentation directe en glutathion n'est pas efficace, l'approvisionnement en matières premières nutritionnelles utilisées pour générer du GSH, telles que la cystéine et la glycine, peut être plus efficace pour augmenter les niveaux de glutathion. D'autres antioxydants tels que l'acide ascorbique (vitamine C) peuvent également agir en synergie avec le glutathion, empêchant l'épuisement de l'un ou l'autre. Le cycle glutathion-ascorbate, qui agit pour détoxifier le peroxyde d'hydrogène (H2O2), est un exemple très précis de ce phénomène.

Il a été démontré que la supplémentation orale en gamma-glutamylcystéine augmente efficacement les niveaux de glutathion cellulaire. [34]

De plus, des composés tels que la N-acétylcystéine [35] (NAC) et l'acide alpha lipoïque [36] (ALA, à ne pas confondre avec l'acide alpha-linolénique non apparenté) sont tous deux capables d'aider à régénérer les niveaux de glutathion. La NAC en particulier est couramment utilisée pour traiter une surdose d'acétaminophène, un type d'empoisonnement potentiellement mortel qui est nocif en partie en raison d'un épuisement sévère des niveaux de glutathion. C'est un précurseur de la cystéine.

Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3), le métabolite actif de la vitamine D3, après avoir été synthétisé à partir du calcifédiol dans le rein, augmente les niveaux de glutathion dans le cerveau et semble être un catalyseur pour la production de glutathion. [37] Environ dix jours sont nécessaires pour que le corps traite la vitamine D3 en calcitriol. [38]

S-adénosylméthionine (SAMe), un cosubstrat impliqué dans le transfert de groupes méthyle, a également été montré pour augmenter la teneur en glutathion cellulaire chez les personnes souffrant d'une déficience en glutathion liée à la maladie. [39] [40] [41]

Un faible taux de glutathion est couramment observé dans le gaspillage et le bilan azoté négatif, comme dans le cancer, le VIH/SIDA, la septicémie, les traumatismes, les brûlures et le surentraînement sportif. De faibles niveaux sont également observés en période de famine. Ces effets sont supposés être influencés par l'activité glycolytique plus élevée associée à la cachexie, qui résulte de niveaux réduits de phosphorylation oxydative. [42] [43]

Réactif d'Ellman et monobromobimane Modifier

Le glutathion réduit peut être visualisé en utilisant le réactif d'Ellman ou des dérivés de bimane tels que le monobromobimane. La méthode au monobromobimane est plus sensible. Dans cette procédure, les cellules sont lysées et les thiols extraits à l'aide d'un tampon HCl. Les thiols sont ensuite réduits au dithiothréitol et marqués au monobromobimane. Le monobromobimane devient fluorescent après liaison au GSH. Les thiols sont ensuite séparés par HPLC et la fluorescence quantifiée avec un détecteur à fluorescence.

Monochlorobimane Modifier

A l'aide de monochlorobimane, la quantification se fait par microscopie confocale à balayage laser après application du colorant sur des cellules vivantes. [44] Ce processus de quantification repose sur la mesure des taux de changements de fluorescence et est limité aux cellules végétales.

Le CMFDA a également été utilisé à tort comme sonde de glutathion. Contrairement au monochlorobimane, dont la fluorescence augmente lors de la réaction avec le glutathion, l'augmentation de la fluorescence du CMFDA est due à l'hydrolyse des groupes acétate à l'intérieur des cellules. Bien que le CMFDA puisse réagir avec le glutathion dans les cellules, l'augmentation de la fluorescence ne reflète pas la réaction. Par conséquent, les études utilisant le CMFDA comme sonde de glutathion devraient être revisitées et réinterprétées. [45] [46]

ThiolQuant Vert Modifier

La principale limitation de ces sondes à base de bimane et de nombreuses autres sondes rapportées est que ces sondes sont basées sur des réactions chimiques irréversibles avec le glutathion, ce qui rend ces sondes incapables de surveiller la dynamique du glutathion en temps réel. Récemment, la première sonde fluorescente basée sur une réaction réversible - ThiolQuant Green (TQG) - pour le glutathion a été signalée. [47] ThiolQuant Green peut non seulement effectuer des mesures à haute résolution des niveaux de glutathion dans des cellules individuelles à l'aide d'un microscope confocal, mais également être appliqué en cytométrie de flux pour effectuer des mesures en vrac.

RealThiol Modifier

La sonde RealThiol (RT) est une sonde GSH à réaction réversible de deuxième génération. Quelques caractéristiques clés de RealThiol : 1) il a une cinétique de réaction avant et arrière beaucoup plus rapide par rapport à ThiolQuant Green, qui permet une surveillance en temps réel de la dynamique du GSH dans les cellules vivantes 2) seul le RealThiol micromolaire à sub-micromolaire est nécessaire pour la coloration dans expériences basées sur les cellules, qui induisent une perturbation minimale du niveau de GSH dans les cellules 3) un fluorophore de coumarine à haut rendement quantique a été mis en œuvre afin que le bruit de fond puisse être minimisé et 4) la constante d'équilibre de la réaction entre RealThiol et GSH a été affinée pour répondre à une concentration physiologiquement pertinente de GSH. [48] ​​RealThiol peut être utilisé pour effectuer des mesures des niveaux de glutathion dans des cellules individuelles à l'aide d'un microscope confocal haute résolution, ainsi qu'être appliqué en cytométrie de flux pour effectuer des mesures en vrac à haut débit.

Une sonde RT ciblée sur les organelles a également été développée. Une version ciblée sur les mitochondries, MitoRT, a été rapportée et démontrée dans le suivi de la dynamique du glutathion mitochondrial à la fois sur un microscope confocal et une analyse basée sur FACS. [49]

Sondes de glutathion à base de protéines Modifier

Une autre approche, qui permet de mesurer le potentiel redox du glutathion à haute résolution spatiale et temporelle dans les cellules vivantes, est basée sur l'imagerie redox utilisant la protéine fluorescente verte sensible au redox (roGFP) [50] ou la protéine fluorescente jaune sensible au redox (rxYFP ). [51] En raison de sa très faible concentration physiologique, le GSSG est difficile à mesurer avec précision. La concentration de GSSG varie de 10 à 50 M dans tous les tissus solides et de 2 à 5 M dans le sang (13 à 33 nmoles par gramme d'Hb). Le rapport GSH-GSSG des extraits de cellules entières est estimé de 100 à 700. [52] Ces rapports représentent un mélange des pools de glutathion de différents états redox provenant de différents compartiments subcellulaires (par exemple plus oxydés dans le RE, plus réduits dans les mitochondries matrice), cependant. Les rapports GSH-GSSG in vivo peuvent être mesurés avec une précision subcellulaire à l'aide de capteurs redox à base de protéines fluorescentes, qui ont révélé des rapports de 50 000 à 500 000 dans le cytosol, ce qui implique que la concentration de GSSG est maintenue dans la plage pM. [53]

Des revues complètes sur l'importance du glutathion dans les maladies humaines ont été publiées régulièrement dans des revues médicales à comité de lecture. [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] Liens de cause à effet indiscutables entre le métabolisme du GSH et des maladies telles que le diabète, la mucoviscidose, le cancer, les maladies neurodégénératives, le VIH et le vieillissement ont été démontrés. Diverses explications ont été proposées pour expliquer pourquoi l'épuisement du GSH est lié au stress oxydatif dans ces états pathologiques.

Cancer Modifier

Une fois qu'une tumeur a été établie, des niveaux élevés de glutathion peuvent agir pour protéger les cellules cancéreuses en conférant une résistance aux médicaments chimiothérapeutiques. [64] Le canfosfamide, un médicament antinéoplasique à base de moutarde, a été modelé sur la structure du glutathion.

Mucoviscidose Modifier

Several studies have been completed on the effectiveness of introducing inhaled glutathione to people with cystic fibrosis with mixed results. [65] [66]

Alzheimer's disease Edit

While extra Cellular amyloid beta (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles (NFT), inflammation in the form of reactive astrocytes and microglia, and neuronal loss are all consistent pathological features of Alzheimer's disease (AD), a mechanistic link between these factors is yet to be clarified. Although the majority of past research has focused on fibrillar Aβ, soluble oligomeric Aβ species are now considered to be of major pathological importance in AD. Upregulation of GSH may be protective against the oxidative and neurotoxic effects of oligomeric Aβ. [ citation médicale nécessaire ]

Depletion of the closed form of GSH in the hippocampus may be a potential early diagnostic biomarker for AD. [67] [68]

Winemaking Edit

The content of glutathione in must, the first raw form of wine, determines the browning, or caramelizing effect, during the production of white wine by trapping the caffeoyltartaric acid quinones generated by enzymic oxidation as grape reaction product. [69] Its concentration in wine can be determined by UPLC-MRM mass spectrometry. [70]

Cosmetics Edit

Glutathione is the most common agent taken by mouth in an attempt to whiten the skin. [71] It may also be used as a cream. [71] Whether or not it actually works is unclear as of 2019. [72] Due to side effects that may result with intravenous use, the government of the Philippines recommends against such use. [73]


First study to reveal how paracetamol works could lead to less harmful pain relief medicines

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future.

Paracetamol, often known in the US and Asia as acetaminophen, is a widely-used analgesic (painkiller) and the main ingredient in everyday medications such as cold and flu remedies. Although discovered in the 1890s and marketed as a painkiller since the 1950s, exactly how it relieves pain was unknown.

This study, funded by the UK Medical Research Council (MRC) and published online today in Communication Nature, shows for the first time the principal mechanism of action for one of the most-used drugs in the world.

The researchers from King's, with colleagues from Lund University in Sweden, have identified that a protein called TRPA1, found on the surface of nerve cells, is a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

Dr David Andersson, from the Wolfson Centre for Age Related Diseases at King's, said: 'This is an extremely exciting finding, which unlocks the secrets of one of the most widely-used medicines, and one which could impact hugely on the development of new pain relief drugs.

'Paracetamol is the go-to medicine for treating common aches and pains, but if the recommended dose is significantly exceeded it can lead to fatal complications.

'So now we understand the underlying principal mechanism behind how this drug works, we can start to look for molecules that work in the same way to effectively relieve pain, but are less toxic and will not lead to serious complications following overdose.'

The team of researchers used a 'hot-plate' test to observe the effects of paracetamol in mice. This involved measuring the number of seconds it takes for a mouse to withdraw its paw from a slightly hot surface. They found that paracetamol increased the time it took for mice to withdraw their paw, showing that the drug reduced the heat-induced pain.

The scientists then carried out experiments to observe what happened when a protein called TRPA1 was not present at all in the mice. They found that when they removed the TRPA1 protein and repeated the hot-plate test, the paracetamol had no analgesic effect. This identifies the protein as a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

However, paracetamol on its own does not activate the TRPA1 protein. The study showed that when paracetamol is administered, a break-down product called NAPQI is formed in the spinal cord (where 'painful' information is processed). This product is also formed in the liver and is responsible for the toxic side effects seen following overdoses.

Furthermore, they demonstrated that other compounds that, unlike NAPQI, are not toxic can activate TPRA1 in the spinal cord when injected into mice. Because these compounds are not reactive, they are less likely to be harmful.

Professor Stuart Bevan, co-author from King's, said: 'What we saw happening in the mice was that the break-down product formed from paracetamol in turn stimulates a protein found on the surface of nerve cells called TRPA1. When this protein was activated, it appeared to interfere with the transmission of information from that nerve cell to other nerve cells, which would normally send a signal up to the brain, signalling pain. So in this case the NAPQI product that was formed from paracetamol acted on the TRPA1 protein to reduce transmission of information from pain-sensing nerves to the brain.

'These results are surprising because previous studies have shown that TRPA1 can actually produce pain, coughs and hypersensitivities - it is the receptor for many common irritants like onion, mustard and tear gas. So our discovery shows for the first time that the opposite is in fact true - this protein is a novel mechanism of action for a painkiller.'

The researchers say that if they can identify other analgesic compounds similar to paracetamol that use the same TRPA1 pathway to prevent pain signals sent by nerve cells to the brain, it is possible that they can find a compound that does not have toxic effects and will reduce the risk of overdose.

Dr Andersson concludes: 'This study validates TRPA1 as a new target for pain relief drugs. Many targets have been identified in the past, but as paracetamol is a medicine that we know works well in humans, this gives us a head-start in looking for effective molecules that utilise the same pathways but are less harmful.'

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About King's College London (http://www. kcl. ac. uk)

King's College London is one of the top 30 universities in the world (2011/12 QS World University Rankings), and the fourth oldest in England. A research-led university based in the heart of London, King's has nearly 23,500 students (of whom more than 9,000 are graduate students) from nearly 140 countries, and some 6,000 employees. King's is in the second phase of a £1 billion redevelopment programme which is transforming its estate.

King's has an outstanding reputation for providing world-class teaching and cutting-edge research. In the 2008 Research Assessment Exercise for British universities, 23 departments were ranked in the top quartile of British universities over half of our academic staff work in departments that are in the top 10 per cent in the UK in their field and can thus be classed as world leading. The College is in the top seven UK universities for research earnings and has an overall annual income of nearly £450 million.

King's has a particularly distinguished reputation in the humanities, law, the sciences (including a wide range of health areas such as psychiatry, medicine, nursing and dentistry) and social sciences including international affairs. It has played a major role in many of the advances that have shaped modern life, such as the discovery of the structure of DNA and research that led to the development of radio, television, mobile phones and radar. It is the largest centre for the education of healthcare professionals in Europe no university has more Medical Research Council Centres.

King's College London and Guy's and St Thomas', King's College Hospital and South London and Maudsley NHS Foundation Trusts are part of King's Health Partners. King's Health Partners Academic Health Sciences Centre (AHSC) is a pioneering global collaboration between one of the world's leading research-led universities and three of London's most successful NHS Foundation Trusts, including leading teaching hospitals and comprehensive mental health services. For more information, visit: http://www. kingshealthpartners. org.

King's College London is one of the top 30 universities in the world (2011/12 QS international world rankings), and was The Sunday Times 'University of the Year 2010/11', and the fourth oldest in England. A research-led university based in the heart of London, King's has nearly 23,500 students (of whom more than 9,000 are graduate students) from nearly 140 countries, and some 6,000 employees. King's is in the second phase of a £1 billion redevelopment programme which is transforming its estate.

King's has an outstanding reputation for providing world-class teaching and cutting-edge research. In the 2008 Research Assessment Exercise for British universities, 23 departments were ranked in the top quartile of British universities over half of our academic staff work in departments that are in the top 10 per cent in the UK in their field and can thus be classed as world leading. The College is in the top seven UK universities for research earnings and has an overall annual income of nearly £450 million.

King's has a particularly distinguished reputation in the humanities, law, the sciences (including a wide range of health areas such as psychiatry, medicine, nursing and dentistry) and social sciences including international affairs. It has played a major role in many of the advances that have shaped modern life, such as the discovery of the structure of DNA and research that led to the development of radio, television, mobile phones and radar. It is the largest centre for the education of healthcare professionals in Europe no university has more Medical Research Council Centres.

King's College London and Guy's and St Thomas', King's College Hospital and South London and Maudsley NHS Foundation Trusts are part of King's Health Partners. King's Health Partners Academic Health Sciences Centre (AHSC) is a pioneering global collaboration between one of the world's leading research-led universities and three of London's most successful NHS Foundation Trusts, including leading teaching hospitals and comprehensive mental health services. For more information, visit: http://www. kingshealthpartners. org.

The College is in the midst of a five-year, £500 million fundraising campaign - World questions|King's answers - created to address some of the most pressing challenges facing humanity as quickly as feasible. The campaign's three priority areas are neuroscience and mental health, leadership and society, and cancer. More information about the campaign is available at http://www. kcl. ac. uk/ kingsanswers.

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Acetaminophen

Nos rédacteurs examineront ce que vous avez soumis et détermineront s'il faut réviser l'article.

Acetaminophen, aussi appelé paracetamol, drug used in the treatment of mild pain, such as headache and pain in joints and muscles, and to reduce fever. Acetaminophen is the major metabolite of acetanilid and phenacetin, which were once commonly used drugs, and is responsible for their analgesic (pain-relieving) effects. Acetaminophen relieves pain by raising the body’s pain threshold, and it reduces fever by its action on the temperature-regulating centre of the brain. The drug inhibits prostaglandin synthesis in the central nervous system, but it lacks an anti-inflammatory effect in peripheral nerves.

Acetaminophen is much less likely to cause gastrointestinal side effects than aspirin, but overdoses of it can cause fatal liver damage. For prolonged use, aspirin is considered safer. Acetaminophen has also been implicated as a hormone disruptor, with prenatal exposure to the drug possibly linked to hyperkinetic and behavioral disorders in children. Research has also linked acetaminophen use to alterations in risk perception and decision making and increased risk-taking behaviour.

The drug is marketed under several trade names, including Tylenol, Tempra, and Panadol.

Les rédacteurs de l'Encyclopaedia Britannica Cet article a été récemment révisé et mis à jour par Kara Rogers, rédactrice en chef.


Paracetamol (acetaminophen)

The equilibrium position lies very far to the left.
The vast majority of paracetamol molecules in an aqueous solution will be found as the undissociated paracetamol molecules.

At 25 o C, paracetamol (acetaminophen) has a 3 Kune = 3.09 x 10 -10

Solubility

solvent cold water hot water éthanol The difference in the solubility of paracetamol (acetaminophen) in water of different temperatures can be used to separate paracetamol (acetaminophen) from commercially available panadol® or tylenol® as described below.
solubility (g/100 mL) 1.43 5 14

Procedure to determine the paracetamol (acetaminophen) content in commercially available tablets:

Wear eye protection (safety glasses or goggles).

It is possible to buy fizzy paracetamol tablets.
In these tablets the paracetamol has been mixed with citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid) and sodium hydrogencarbonate (sodium bicarbonate).
When placed in water, the citric acid and sodium hydrogencarbonate in the tablet react to produce bubbles of carbon dioxide.
The bubbles of carbon dioxide gas help break the tablet up into smaller pieces that are easier to swallow.

Synthesis of Paracetamol (acetaminophen)

Step 1:nitration of phenol

Phenol (hydroxybenzene) will react with sodium nitrate (an oxidizing agent) in the presence of sulfuric acid to produce a mixture of structural isomers of nitrophenol.

H2DONC4
&rarr
NaNO3(aq)
+
phenol
(hydroxybenzene)
4-nitrophenol
( p -nitrophenol)
25% yield
2-nitrophenol
( o -nitrophenol)
36% yield

When concentrated sulfuric acid (H2DONC4) is added to sodium nitrate (NaNO3) the following reaction occurs:

Then, in excess sulfuric acid, reactive nitronium ion, NO2 + , is produced:

The nitronium ion, NO2 + , attacks the benzene ring of phenol to produce a mixture of various structural isomers of nitrophenol.

The OH (hydroxyl) functional group of phenol (hydroxybenzene) is said to activate the benzene ring at the 2- and 4- positions. This results in the formation of 2-nitrophenol and 4-nitrophenol.
The 3- and 5- positions of the benzene ring are not activated so 3-nitrophenol and 5-nitrophenol are NOT produced.

4-nitrophenol can be separated from the mixture containing 2-nitrophenol:

Step 2: reduction of a nitro group to an amine

In carbon chemistry (organic chemistry) a reduction reaction has occurred if 4 :

In the reaction shown below, oxygen is lost from the nitro group of 4-nitrophenol and hydrogen is added to form 4-aminophenol, so the reaction is a reduction reaction:

In the laboratory: Industrial preparation:
NaBH4
&rarr
Pd/1 M NaOH
H2
&rarr
Pt catalyst
4-nitrophenol 4-aminophenol
74% yield
4-nitrophenol 4-aminophenol

A catalyst such as palladium in the laboratory reaction, or platinum in the industrial reaction, is required to provide a surface for the reaction to take place on.
The 4-nitrophenol molecules are held to the surface of the catalyst by weak forces of attraction, which then weakens the strong covalent bonds in the nitro group making it vulnerable to attack by hydrogen.

Step 3: formation of an amide

With the exception of tertiary amines, amines undergo reaction with anhydrides to produce amides.

4-aminophenol, an amine, suspended in water at room temperature readily reacts with ethanoic anhydride (acetic anhydride) to produce a precipitate of the amide paracetamol (acetaminophen) as shown below:

Reactions of Paracetamol (acetaminophen)

Acid Hydrolysis

Hydrolysis (reaction with water) of amides in acidic solution produces an amine and a carboxylic acid.

Hydrolysis of paracetamol (acetaminophen) in acidic solution produces an amine (4-aminophenol) and a carboxylic acid (acetic acid)

1 Paracetamol was marketed as Panadol by Sterling-Winthrop Co in 1953 in the UK.

2 Paracetamol was marketed as Tylenol by McNeil Laboratories in 1955 in the USA.

4 This is only a general 'rule of thumb' but it is useful because it can be difficult to determine whether a carbon atom has 'gained' or 'lost' electrons.


First study to reveal how paracetamol works could lead to less harmful pain relief medicines

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future.

Paracetamol is a widely-used analgesic (painkiller) and the main ingredient in everyday medications such as cold and flu remedies. Although discovered in the 1890s and marketed as a painkiller since the 1950s, exactly how it relieves pain was unknown.

This study, funded by the Medical Research Council (MRC) and recently published in Communication Nature, shows for the first time the principal mechanism of action for one of the most-used drugs in the world.

A research team at King's led by Professor Stuart Bevan, with colleagues from Lund University in Sweden, have identified that a protein called TRPA1, found on the surface of nerve cells, is a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

Dr David Andersson, from the Wolfson Centre for Age Related Diseases at King's, said: 'This is an extremely exciting finding, which unlocks the secrets of one of the most widely-used medicines, and one which could impact hugely on the development of new pain relief drugs.

'Paracetamol is the go-to medicine for treating common aches and pains, but if the recommended dose is significantly exceeded it can lead to fatal complications.

'So now we understand the underlying principal mechanism behind how this drug works, we can start to look for molecules that work in the same way to effectively relieve pain, but are less toxic and will not lead to serious complications following overdose.'

The team of researchers used a 'hot-plate' test to observe the effects of paracetamol in mice. This involved measuring the number of seconds it takes for a mouse to withdraw its paw from a slightly hot surface. They found that paracetamol increased the time it took for mice to withdraw their paw, showing that the drug reduced the heat-induced pain.

The scientists then carried out experiments to observe what happened when a protein called TRPA1 was not present at all in the mice. They found that when they removed the TRPA1 protein and repeated the hot-plate test, the paracetamol had no analgesic effect. This identifies the protein as a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

However, paracetamol on its own does not activate the TRPA1 protein. The study showed that when paracetamol is administered, a break-down product called NAPQI is formed in the spinal cord (where 'painful' information is processed). This product is also formed in the liver and is responsible for the toxic side effects seen following overdoses.

Furthermore, they demonstrated that other compounds that, unlike NAPQI, are not toxic can activate TPRA1 in the spinal cord when injected into mice. Because these compounds are not reactive, they are less likely to be harmful.

Professor Bevan, co-author from King's, said: 'What we saw happening in the mice was that the break-down product formed from paracetamol in turn stimulates a protein found on the surface of nerve cells called TRPA1. When this protein was activated, it appeared to interfere with the transmission of information from that nerve cell to other nerve cells, which would normally send a signal up to the brain, signalling pain. So in this case the NAPQI product that was formed from paracetamol acted on the TRPA1 protein to reduce transmission of information from pain-sensing nerves to the brain.

'These results are surprising because previous studies have shown that TRPA1 can actually produce pain, coughs and hypersensitivities -- it is the receptor for many common irritants like onion, mustard and tear gas. So our discovery shows for the first time that the opposite is in fact true -- this protein is a novel mechanism of action for a painkiller.'

The researchers say that if they can identify other analgesic compounds similar to paracetamol that use the same TRPA1 pathway to prevent pain signals sent by nerve cells to the brain, it is possible that they can find a compound that does not have toxic effects and will reduce the risk of overdose.

Dr Andersson concludes: 'This study validates TRPA1 as a new target for pain relief drugs. Many targets have been identified in the past, but as paracetamol is a medicine that we know works well in humans, this gives us a head-start in looking for effective molecules that utilise the same pathways but are less harmful.'


Sommaire

Paracetamol is a useful medicine. Its benefits as an analgesic and antipyretic are widely known but it should be used with caution and an appreciation of its mechanism of action. It works optimally when the right dose is given by the right route. As with all medicines, adverse effects can (and do) occur as a result of poor prescribing and following accidental or purposeful ingestion. There may be longer term effects on general health that should not be overlooked—and it certainly should not be simply ‘prescribed routinely’ to all children admitted to hospital or given indiscriminately to all children who are febrile.

Test your knowledge

Which of the following conditions is most likely to result in oral paracetamol being ineffective?


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